Thapsigargin (TG) : un agent anticancéreux potentiel et antiviral à large spectre qui pourrait être efficace contre le SRAS-CoV-2

L'agent dérivé de la plante, la thapsigargine (TG) est utilisé depuis longtemps en médecine traditionnelle. La TG s'est révélée prometteuse en tant que médicament anticancéreux potentiel en raison de sa propriété biologique d'inhiber la pompe Ca2+ ATPase du réticulum sarcoplasmique/endoplasmique (SERCA) qui est nécessaire pour que la cellule soit viable. Son promédicament a terminé la phase 1 de l'essai clinique. Selon un dernier rapport de recherche, TG a montré une propriété antivirale à large spectre contre une gamme de virus humains dans des essais précliniques. Les résultats suggèrent que la TG peut être utilisée comme inhibiteur contre le SRAS-CoV-2, le nouveau coronavirus responsable du COVID-19.  

Thapsigargin (TG), un agent végétal dérivé de l'herbe commune Thapsia garganica (Apiaceae) originaire de la Méditerranée. La plante est hautement toxique pour les bovins et les moutons et est donc appelée « carotte mortelle ». Les résines dérivées de cette plante sont utilisées en médecine traditionnelle pour diverses affections depuis des siècles.  

La propriété cytotoxique de la thapsigargine est due à sa capacité à inhiber la pompe Ca2+-ATPase du réticulum sarcoplasmique/endoplasmique (SERCA), rendant ainsi les cellules non viables. Ceci a fait de la thapsigargine un candidat potentiel pour le traitement du cancer ⁽¹⁾ . Sa prodrogue, la mipsagargine, a terminé la phase 1 des essais cliniques, mais les résultats n'ont pas encore été publiés ⁽²⁾.

À des concentrations non cytotoxiques, la thapsigargine présente des propriétés antivirales contre le virus de la grippe A chez les modèles animaux ⁽³⁾ . Des recherches complémentaires ont démontré sa grande efficacité contre le virus respiratoire syncytial (VRS), le coronavirus du rhume OC43, le SARS-CoV-2 et le virus de la grippe A dans des cellules humaines primaires, faisant ainsi de la thapsigargine un agent antiviral à large spectre potentiel pour le traitement des maladies virales chez l'homme ⁽⁴⁾ . Cette avancée offre un nouvel outil stratégique pour lutter contre la COVID-19 causée par le virus SARS-CoV-2 et revêt une importance capitale compte tenu de la situation critique engendrée par la pandémie ^(4,5) . Toutefois, des essais cliniques obligatoires sont nécessaires pour satisfaire aux normes de sécurité et d'efficacité requises avant que son utilisation dans le traitement des patients infectés par la COVID-19 puisse être envisagée.

Auparavant, le BX795 avait montré un potentiel en tant qu'agent antiviral à large spectre utilisable chez l'humain ⁽⁶⁾ . Le BX795 agit en inhibant la phosphorylation de la protéine kinase B (AKT) et l'hyperphosphorylation subséquente de 4EBP1. Il a démontré une activité antivirale contre le virus de l'herpès simplex (HSV) et une capacité à supprimer les réponses inflammatoires ⁽⁷⁾ . Cependant, aucun essai clinique ne semble être en cours pour évaluer ce composé. Plus récemment, un autre agent, le diABZI (un agoniste de STING), a montré une activité antivirale contre l'infection par le coronavirus ⁽⁸⁾.

Ces molécules présentent un potentiel prometteur en tant qu'agents antiviraux à large spectre dans le traitement de la COVID-19 . Cependant, chacune d'entre elles doit faire l'objet d'essais cliniques afin de prouver son innocuité et son efficacité avant d'être autorisée pour une utilisation chez l'humain.

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Références:  

1. Jaskulska A., Janecka AE. et Gach-Janczak K., 2020. Thapsigargin—De la médecine traditionnelle au médicament anticancéreux. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22(1), 4 ; Publication : 22 décembre 2020. DOI : https://doi.org/10.3390/ijms22010004 

2. ClinicalTrials.gov 2015. Étude de phase 1 d'escalade de dose de G-202 (Mipsagargin) chez des patients atteints de tumeurs solides avancées. Identifiant ClinicalTrials.gov : NCT01056029. Disponible sur https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01056029 Consulté le 03 février 2021.  

3. Goulding LV., Yang J., et al 2020. La thapsigargine à des niveaux non cytotoxiques induit une puissante réponse antivirale de l'hôte qui bloque la réplication du virus de la grippe A. Virus 2020, 12(10), 1093; Publication : 27 septembre 2020. DOI : https://doi.org/10.3390/v12101093 

4. Al-Beltagi S., Preda CA., 2021. La thapsigargine est un inhibiteur à large spectre des principaux virus respiratoires humains : coronavirus, virus respiratoire syncytial et virus de la grippe A. Virus 2021, 13(2), 234. Publication : 3 février 2021. DOI : https://doi.org/10.3390/v13020234 

5. Université de Nottingham 2021. Actualités – Des scientifiques découvrent un traitement antiviral potentiel pour Covid-19. Publié le 03 février 2021. Disponible en ligne sur  https://www.nottingham.ac.uk/news/thapsigargin-covid-19 

6. Jaishankar et al. 2018. Un effet hors cible du BX795 bloque l'infection de l'œil par le virus de l'herpès simplex de type 1. Médecine translationnelle scientifique. 10(428). https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aan5861 

7. Yu t., Wang ZW., et al 2020. L'inhibiteur de kinase BX795 supprime la réponse inflammatoire via plusieurs kinases. Biochemical Pharmacology Volume 174, avril 2020, 113797. Publié le 10 janvier 2020. DOI : https://doi.org/10.1016/j.bcp.2020.113797 

8. Zhu Q., Zhang Y., 2021. Inhibition de l'infection à coronavirus par un agoniste synthétique de STING dans le système respiratoire humain primaire. Antiviral Research Volume 187, mars 2021, 105015. Publié le 12 janvier 2021. DOI : https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2021.105015 

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