2-Deoxy-D-Glucose(2-DG): Un médicament anti-COVID-19 potentiellement approprié

2-Déoxy-D-Le glucose (2-DG), un analogue du glucose qui inhibe la glycolyse, a récemment reçu une autorisation d'utilisation d'urgence (EUA) en Inde pour le traitement des patients COVID-19 modérés à sévères. La molécule a été largement étudiée et utilisée dans des essais cliniques pour ses propriétés anticancéreuses. En plus de son utilisation comme agent anticancéreux, il a été démontré que le 2-DG possède également des propriétés anti-inflammatoires. Il a été émis l'hypothèse que le 2-DG pourrait être utilisé pour traiter l'inflammation pulmonaire sévère causée par le virus du SRAS CoV-2 sur la base des données de TEP sur l'accumulation de 18FDG (un radiotraceur 2-DG analogue) dans les poumons enflammés des patients COVID-19. Récemment, une autorisation d'utilisation d'urgence a été donnée par le régulateur indien sur la base d'un essai de phase 2 (données non disponibles dans le domaine public). L'utilisation du 2-DG a des implications importantes en termes d'amélioration de l'accès aux médicaments anti-COVID-19 pour les milieux à ressources limitées, en particulier étant donné le fait qu'il est peu probable que les vaccins et les médicaments antiviraux soient disponibles en raison des contraintes de coût et d'approvisionnement élevées pour un très bientôt une grande partie de la population mondiale. 

La molécule de glucose a été sélectionnée par la nature comme principale source d'énergie pour presque toutes les cellules vivantes depuis des temps immémoriaux et contient des éléments nécessaires à la croissance et à la multiplication des cellules. Toutes ces cellules vivantes subissent un métabolisme du glucose (glycolyse) qui est amélioré dans des maladies comme le cancer, les infections virales, les morbidités liées à l'âge, les maladies neuronales telles que l'épilepsie et autres. Cela plaide en faveur d'un analogue du glucose, connu sous le nom de 2-désoxy-D-glucose (2-DG) à utiliser comme molécule interférente pour bloquer le métabolisme du glucose.  

2-DG a fait le tour des 6 dernières décennies. Les recherches effectuées dans les années 1958-60 ont montré que le 2-DG avait un effet inhibiteur non seulement sur la glycolyse¹ et sur les tumeurs solides et transplantables chez la souris² mais a également eu un effet bénéfique sur les patients atteints de cancer³. Depuis lors, une pléthore de recherches ont été menées sur l'utilisation du 2-DG pour la prévention du cancer et de la formation de tumeurs.^4-7, y compris de nombreux essais cliniques. Cependant, la molécule 2-DG n'a pas vu le jour pour devenir un médicament approuvé par les autorités réglementaires. 

Le 2-DG non seulement inhibe la glycolyse en tant qu'analogue du glucose, mais agit également comme un analogue du mannose en interférant avec la glycosylation liée à N. Cela se traduit par des protéines mal repliées conduisant à un stress du RE. Cela permet au 2-DG d'être utilisé contre les cancers se développant dans des conditions normoxiques et hypoxiques⁸. De plus, il a été démontré que le 2-DG induit l'autophagie et l'apoptose dans divers types de cellules tumorales^{9, 10}. Le 2-DG joue également un rôle dans l'inhibition de la réplication virale dans le cas de l'herpèsvirus associé au sarcome de Kaposi (KSHV) en interférant avec la réplication du génome et en empêchant la production de virions⁷. En ce qui concerne son rôle anticancéreux, il a été démontré que le 2-DG inhibe l'angiogenèse ainsi que les métastases. Fait intéressant, le 2-DG joue un rôle important dans l'activation du système immunitaire. La glycosylation jouant un rôle important dans la reconnaissance des antigènes par le système immunitaire et le fait que le 2-DG inhibe la glycosylation liée à N, elle peut moduler l'antigénicité des cellules tumorales. Il a été démontré que le 2-DG améliore la réponse antitumorale induite par l'étoposide en augmentant le recrutement de cellules T cytotoxiques CD8 dans les sites tumoraux^{11, 12}. Le 2-DG a également réduit le stress oxydatif induit par le LPS et les dommages capillaires dans les poumons ainsi que la réduction des cytokines inflammatoires¹³. Un certain nombre d'essais cliniques ont été réalisés en utilisant le 2-DG comme agent anticancéreux seul et en combinaison avec d'autres médicaments et la dose sûre a été réduite à 63 mg/kg. Au-delà de cette dose, des effets secondaires cardiaques ont été observés tels qu'un allongement de l'intervalle QT. Il a été observé que la perfusion intraveineuse continue donnait de meilleurs résultats en termes d'efficacité et moins d'effets secondaires par rapport au 2-DG administré par voie orale. 

La propriété du 2-DG d'inhiber la glycolyse et par la suite la réplication virale, comme mentionné ci-dessus, associée au fait que les cellules immunitaires (monocytes et macrophages) dans les poumons deviennent hautement glycolytiques pendant la maladie COVID-19^{14, 15}, a été exploité par plusieurs groupes pour lutter contre la réplication du SRAS CoV-2 en tant qu'adjuvant avec une radiothérapie à faible dose¹⁶ ou 2-DG seul^{17, 18}. Le 2-DG seul a été utilisé dans deux essais cliniques^{17, 18}, parrainé par les laboratoires du Dr Reddy et INMAS, DRDO, New Delhi. Le 2-DG a été choisi pour les essais sur la base de son potentiel d'inhibition in vitro du SRAS CoV-2. L'un des essais était un essai de phase II dans lequel une dose totale de 63 mg/kg/jour (45 mg/kg/jour le matin et 18 mg/kg/jour le soir) a été administrée par voie orale pendant un total de 28 jours à 110 jours. sujets¹⁷. À l'aide d'un radiotraceur, le 18FDG (fludésoxyglucose) avec PET (tomographie par émission de positons) a montré une accumulation de 18FDG radiomarqué dans les poumons enflammés de patients touchés par COVID-19. Cela pourrait être dû à l'activité métabolique élevée observée dans les poumons en raison de l'infection par le SRAS CoV-2 et l'accumulation préférentielle de 2-DG peut entraîner une inhibition de la glycolyse, qui à son tour peut entraîner une inhibition de la réplication virale. Cette étude s'est achevée en septembre 2020. Un autre essai de phase III a débuté en janvier 2021 dans lequel une dose de 90 mg/kg/jour (45 mg/kg/jour le matin et 45 mg/kg/jour le soir) sera administrée par voie orale. pour un total de 10 jours à 220 sujets¹⁸. Cet essai devrait être terminé d'ici septembre 2021. 

Cependant, l'utilisation du 2-DG a reçu une autorisation d'utilisation d'urgence pour une utilisation chez les patients COVID-19 modérés à sévères par le régulateur indien. Si les essais cliniques satisfont aux niveaux minimum requis de données d'innocuité et d'efficacité, alors le 2-DG pourrait être approuvé en tant que médicament utilisé pour les patients COVID-19 modérés à sévères. 

Le 2-DG, une fois approuvé comme médicament, pourrait-il devenir un substitut aux médicaments antiviraux récemment utilisés pour COVID-19? Peut-être ou non, car les médicaments antiviraux sont spécifiques au virus ciblé avec un effet minimal sur les cellules par ailleurs saines. En revanche, le 2-DG peut avoir un léger effet sur les cellules saines en raison de son mode d'action. Cependant, le 2-DG est plus rentable que les médicaments antiviraux. Cela a des implications significatives en termes d’amélioration de l’accès aux médicaments anti-COVID-19 dans les contextes aux ressources limitées, en particulier compte tenu du fait que les vaccins et anti-viral Il est peu probable que les médicaments soient disponibles très prochainement en raison de leur coût élevé et des contraintes d’approvisionnement pour une grande partie de la population mondiale. 

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DOI: https://doi.org/10.29198/scieu/210501

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Références:  

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3. Landau BR, Laszlo J, Stengle J et Burk D. Certains effets métaboliques et pharmacologiques chez les patients cancéreux recevant des perfusions de 2-désoxy-D-glucose. J. Natl. Cancer Inst. 21, 485-494, (1958). https://doi.org/10.1093/jnci/21.3.485  

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