2-Deoxy-D-Glucose(2-DG): Un médicament anti-COVID-19 potentiellement approprié

Le 2-désoxy -D- glucose (2-DG), un analogue du glucose qui inhibe la glycolyse, a récemment reçu une autorisation d'utilisation d'urgence (AUU) en Inde pour le traitement des patients atteints de formes modérées à sévères de COVID-19. Cette molécule a fait l'objet de nombreuses recherches et a été utilisée dans des essais cliniques pour ses propriétés anticancéreuses. Outre son utilisation comme agent anticancéreux, le 2-DG possède également des propriétés anti-inflammatoires. L'hypothèse selon laquelle le 2-DG pourrait être utilisé pour traiter l'inflammation pulmonaire sévère causée par le SARS-CoV-2 reposait sur des données de tomographie par émission de positons (TEP) montrant l'accumulation de 18FDG (un radiotraceur analogue du 2-DG) dans les poumons enflammés des patients atteints de COVID-19. Récemment, l'autorisation d'utilisation d'urgence a été accordée par l'autorité de réglementation indienne sur la base d'un essai de phase 2 (données non publiques). L'utilisation du 2-DG a des implications importantes en termes d'amélioration de l'accès aux médicaments anti-COVID-19 dans les contextes aux ressources limitées, d'autant plus que les vaccins et les médicaments antiviraux ne seront probablement pas disponibles très prochainement pour une grande partie de la population mondiale en raison de leur coût élevé et des contraintes d'approvisionnement.

La molécule de glucose a été sélectionnée par la nature comme principale source d'énergie pour presque toutes les cellules vivantes depuis des temps immémoriaux et contient des éléments nécessaires à la croissance et à la multiplication des cellules. Toutes ces cellules vivantes subissent un métabolisme du glucose (glycolyse) qui est amélioré dans des maladies comme le cancer, les infections virales, les morbidités liées à l'âge, les maladies neuronales telles que l'épilepsie et autres. Cela plaide en faveur d'un analogue du glucose, connu sous le nom de 2-désoxy-D-glucose (2-DG) à utiliser comme molécule interférente pour bloquer le métabolisme du glucose.  

Le 2-DG est étudié depuis six décennies. Des recherches menées entre 1958 et 1960 ont démontré son effet inhibiteur non seulement sur la glycolyse^¹ et sur les tumeurs solides et transplantables chez la souris^² , mais aussi son effet bénéfique chez les patients atteints de cancer^³. Depuis, de nombreuses études, dont plusieurs essais cliniques, ont été réalisées sur le 2-DG pour la prévention du cancer et de la formation de tumeurs ^{^4-7} . Cependant, cette molécule n'a toujours pas obtenu l'autorisation de mise sur le marché par les autorités réglementaires.

Le 2-DG inhibe la glycolyse non seulement comme un analogue du glucose, mais agit également comme un analogue du mannose en interférant avec la N-glycosylation. Il en résulte des protéines mal repliées, induisant un stress du réticulum endoplasmique (RE). Ceci permet d'utiliser le 2-DG contre les cancers se développant en conditions normoxiques et hypoxiques^⁸ . De plus, il a été démontré que le 2-DG induit l'autophagie et l'apoptose dans différents types de cellules tumorales ^{^9,10} . Le 2-DG joue également un rôle dans l'inhibition de la réplication virale du virus de l'herpès associé au sarcome de Kaposi (KSHV) en interférant avec la réplication du génome et en empêchant la production de virions^⁷ . Concernant son rôle anticancéreux, il a été démontré que le 2-DG inhibe l'angiogenèse et les métastases. Fait intéressant, le 2-DG joue un rôle important dans l'activation du système immunitaire. La glycosylation jouant un rôle important dans la reconnaissance des antigènes par le système immunitaire, et le 2-DG inhibant la N-glycosylation, il pourrait moduler l'antigénicité des cellules tumorales. Il a été démontré que le 2-DG renforce la réponse antitumorale induite par l'étoposide en augmentant le recrutement des lymphocytes T cytotoxiques CD8 au niveau des tumeurs ^{^11,12} . Le 2-DG réduit également le stress oxydatif induit par le LPS et les lésions capillaires pulmonaires, ainsi que la production de cytokines inflammatoires^¹³ . Plusieurs essais cliniques ont été menés avec le 2-DG comme agent anticancéreux, seul ou en association avec d'autres médicaments, et la dose optimale a été établie à 63 mg/kg. Au-delà de cette dose, des effets indésirables cardiaques, tels qu'un allongement de l'intervalle QT, ont été observés. L'administration par perfusion intraveineuse continue s'est avérée plus efficace et moins sujette aux effets indésirables que l'administration orale de 2-DG.

La propriété du 2-DG d'inhiber la glycolyse et, par conséquent, la réplication virale, comme mentionné précédemment, associée à l'augmentation de l'activité glycolytique des cellules immunitaires (monocytes et macrophages) pulmonaires au cours de la COVID-19^{^14,15}, a été exploitée par plusieurs équipes pour lutter contre la réplication du SARS-CoV-2, soit en association avec une radiothérapie à faible dose ^¹⁶, soit en monothérapie ^{^17,18} . Le 2-DG seul a été utilisé dans deux essais cliniques ^{^17,18} , financés par les laboratoires Dr. Reddy's et l'INMAS (DRDO, New Delhi). Le 2-DG a été sélectionné pour ces essais en raison de son potentiel d'inhibition in vitro du SARS-CoV-2. L'un de ces essais était un essai de phase II au cours duquel une dose totale de 63 mg/kg/jour (45 mg/kg/jour le matin et 18 mg/kg/jour le soir) a été administrée par voie orale pendant 28 jours à 110 sujets^¹⁷ . L'utilisation d'un radiotraceur, le 18FDG (fluorodésoxyglucose), couplée à la tomographie par émission de positons (TEP), a mis en évidence une accumulation de 18FDG radiomarqué dans les poumons inflammés de patients atteints de COVID-19. Ce phénomène pourrait être dû à l'intense activité métabolique pulmonaire induite par l'infection au SARS-CoV-2. L'accumulation préférentielle de 18FDG pourrait entraîner une inhibition de la glycolyse, et par conséquent une inhibition de la réplication virale. Cette étude s'est achevée en septembre 2020. Un autre essai de phase III a débuté en janvier 2021. Il prévoit l'administration orale d'une dose de 90 mg/kg/jour (45 mg/kg/jour le matin et 45 mg/kg/jour le soir) pendant 10 jours à 220 sujets^¹⁸ . Cet essai devrait s'achever en septembre 2021.

Cependant, l'utilisation du 2-DG a reçu une autorisation d'utilisation d'urgence pour une utilisation chez les patients COVID-19 modérés à sévères par le régulateur indien. Si les essais cliniques satisfont aux niveaux minimum requis de données d'innocuité et d'efficacité, alors le 2-DG pourrait être approuvé en tant que médicament utilisé pour les patients COVID-19 modérés à sévères. 

Le 2-DG, une fois approuvé comme médicament, pourrait-il remplacer les antiviraux actuellement utilisés contre la COVID-19 ? C’est possible, mais pas certain, car les antiviraux ciblent spécifiquement le virus et ont un impact minimal sur les cellules saines. Le 2-DG, quant à lui, pourrait avoir un léger effet sur ces cellules, compte tenu de son mode d’action. Cependant, le 2-DG est plus économique que les antiviraux. Ceci a des implications majeures pour l’accès aux traitements contre la COVID-19 dans les contextes aux ressources limitées, d’autant plus que les vaccins et les antiviraux risquent de ne pas être disponibles pour une grande partie de la population mondiale dans un avenir proche, en raison de leur coût élevé et des problèmes d’approvisionnement.

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DOI : https://doi.org/10.29198/scieu/210501

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Références:  

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