« L'hypothèse de la bradykinine » explique la réponse inflammatoire exagérée dans COVID-19

Un nouveau mécanisme expliquant les divers symptômes apparemment sans lien entre eux de la COVID-19 a été mis en lumière grâce à l'exploitation du supercalculateur Summit, le deuxième plus rapide au monde, situé au Laboratoire national d'Oak Ridge, dans le Tennessee. L'étude a consisté à analyser 2.5 milliards de combinaisons génétiques issues de 17 000 échantillons et de plus de 40 000 gènes afin de mieux comprendre l'impact dévastateur de la COVID-19 sur l'organisme. L'analyse de ces combinaisons génétiques a duré près d'une semaine et les chercheurs ont élaboré une nouvelle théorie, l'hypothèse de la bradykinine¹ ^, qui explique non seulement certains des symptômes les plus étranges et variés de la COVID-19 , mais suggère également des traitements potentiels, dont plusieurs sont déjà approuvés par la FDA.

Le virus SARS-CoV-2, responsable de la COVID-19, pénètre généralement dans l'organisme en se liant aux récepteurs ACE2 (présents en abondance dans les cellules nasales). Il infecte ensuite d'autres organes, comme l'intestin, les reins et le cœur, où se trouvent également des récepteurs ACE2.

Les analyses ont révélé que le SARS-CoV-2 entraînait une augmentation des niveaux d'ACE2 et une diminution des niveaux d'ACE dans les cellules pulmonaires² ^. La fonction normale de l'ACE2 dans l'organisme est de réduire la pression artérielle et d'agir contre une autre enzyme, l'ACE (qui a l'effet inverse). Par conséquent, l'organisme doit maintenir un équilibre entre les niveaux d'ACE et d'ACE2 pour préserver une pression artérielle normale. L'augmentation des niveaux d'ACE2 et la diminution des niveaux d'ACE ont provoqué une augmentation des niveaux d'une molécule appelée bradykinine dans les cellules (phénomène connu sous le nom de « tempête de bradykinine »). Il a été démontré que la bradykinine induit des douleurs et provoque la dilatation et la perméabilité des vaisseaux sanguins, ce qui peut entraîner un gonflement et une inflammation des tissus environnants.

La mauvaise régulation de la bradykinine est contrôlée par un système plus vaste appelé système rénine angiotensine (RAS) qui contrôle de nombreux aspects du système circulatoire et comprend les enzymes ACE2 et ACE. Le virus SARS-CoV-2 lors de l'infection trompe les cellules du corps pour augmenter les récepteurs ACE, augmentant ainsi l'ACE2 et l'infection de plus de cellules. Les récepteurs de la bradykinine sont également resensibilisés et le corps cesse également de décomposer efficacement la bradykinine en raison de la diminution de l'ECA, comme mentionné ci-dessus. L'ECA est normalement nécessaire pour dégrader la bradykinine. 

Outre la tempête de bradykinine, les analyses informatiques ont également révélé une augmentation de la production d'acide hyaluronique et une diminution significative des enzymes qui le dégradent. Ceci entraîne une forte augmentation de l'acide hyaluronique, qui absorbe l'eau pour former un hydrogel³ ^. La fuite de liquide dans les poumons causée par la tempête de bradykinine, associée à l'excès d'acide hyaluronique, empêche une oxygénation et une élimination du dioxyde de carbone optimales dans les poumons des patients atteints de formes graves de COVID-19 . Ceci explique l'inefficacité des ventilateurs chez ces patients : quel que soit le niveau d'oxygène administré, les poumons sont incapables de l'absorber en raison de la présence d'hydrogel, ce qui conduit finalement à l'asphyxie et au décès.

L'hypothèse de la bradykinine pourrait également expliquer les effets cardiovasculaires et neurologiques observés chez les patients atteints de COVID-19 . Les orages bradykiniques pourraient entraîner des arythmies et une hypotension, fréquemment constatées chez ces patients. L'augmentation du taux de bradykinine peut aussi provoquer une rupture de la barrière hémato-encéphalique, induisant une inflammation et des lésions cérébrales.

Certaines classes de composés, appelés inhibiteurs de l'ECA, ont un effet similaire sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRA) à celui du SARS-CoV-2, en augmentant les taux de bradykinine . Il semblerait que le SARS-CoV-19 agisse de façon comparable aux inhibiteurs de l'ECA. La toux sèche et la fatigue, deux symptômes classiques du SARS-CoV-19, sont également induites par ces médicaments. De plus, les inhibiteurs de l'ECA provoquent une perte du goût et de l'odorat, également observée chez les patients atteints de SARS-CoV-19.

Si l'hypothèse de la bradykinine se confirme, des médicaments déjà approuvés par la FDA permettent de réduire les taux de bradykinine et, par conséquent, de soulager les symptômes de la COVID-19. Parmi ces médicaments figurent le danazol, le stanozolol et l'écallantide, qui diminuent la production de bradykinine et pourraient potentiellement stopper les orages bradykiniques. L'étude suggère également l'utilisation de la vitamine D comme traitement, car elle intervient dans le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) en réduisant les taux d'un composé appelé renaldostérone (REN). Ceci pourrait prévenir les orages bradykiniques potentiellement mortels. La vitamine D a déjà été impliquée dans la COVID-19, comme décrit précédemment^⁴ , où une carence en vitamine D provoque des symptômes graves de la maladie. D'autres médicaments pourraient être envisagés, comme ceux qui réduisent les taux d'acide hyaluronique, par exemple l'hymécromone, qui peut être utilisé pour empêcher la formation d'hydrogels dans les poumons.

Bien que cette étude décrive l'hypothèse qui explique presque tous les symptômes du COVID-19 jusqu'à présent et fournisse une théorie unifiée qui peut être testée à l'aide des médicaments disponibles, la vraie preuve du pudding viendra du test des médicaments disponibles seuls ou en combinaison dans des essais cliniques bien conçus pour proposer un schéma thérapeutique qui conduirait à un éventuel remède contre le COVID-19. 

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Références 

1. Garvin MR, Alvarez C, Miller JI, Prates ET, Walker AM et al. Un modèle mécaniste et des interventions thérapeutiques pour COVID-19 impliquant une tempête de bradykinine médiée par RAS. eLife 2020;9 : e59177 DOI : https://doi.org/10.7554/ELIFE.59177  

2. Zhou P, Yang XL, Wang XG, Hu B, Zhang L, Zhang W et al. Une épidémie de pneumonie associée à un nouveau coronavirus d'origine probable de chauve-souris. Nature 2020. 579:270-273. EST CE QUE JE: https://doi.org/10.1038/S41586-020-2012-7 

3. Necas J, Bartosikova L, Brauner P, Kolar J. Acide hyaluronique (hyaluronane) : une revue. Vétérinaire Médecine (2008). 53:397-411. DOI : https://doi.org/10.17221/1930-VETMED 

4. Soni R., 2020. L'insuffisance en vitamine D (VDI) entraîne de graves symptômes de COVID-19. Scientifique européen. Disponible en ligne sur http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/vitamin-d-insufficiency-vdi-leads-to-severe-covid-19-symptoms/ Accédé le 4^th Septembre 2020. 

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