Le Molnupiravir de Merck et le Paxlovid de Pfizer, les deux nouveaux médicaments antiviraux contre le COVID-19, pourraient-ils accélérer la fin de la pandémie ?

Le molnupiravir, premier médicament oral au monde (approuvé par la MHRA au Royaume-Uni) contre la COVID-19, ainsi que d'autres médicaments en développement comme le Paxlovid et une campagne de vaccination soutenue, ont suscité l'espoir d'une fin prochaine de la pandémie et d'un retour à la normale. Le molnupiravir (Lagevrio) est un médicament à large spectre efficace contre de nombreux coronavirus, y compris les VOC (variants préoccupants), grâce à son mécanisme d'action. Les principaux avantages de ces médicaments oraux sont la réduction des coûts liés aux soins intensifs et à l'hospitalisation (puisqu'ils peuvent être pris par voie orale en dehors du milieu hospitalier), allégeant ainsi la pression sur le système de santé et ses ressources ; la capacité à stopper l'aggravation de la maladie s'ils sont pris à temps (dans les cinq jours suivant l'apparition des symptômes) et à prévenir les décès ; et leur efficacité contre une grande variété de coronavirus, y compris les VOC.

La pandémie de COVID-19 a fait plus de 5 millions de morts depuis mars 2020, avec plus de 252 millions de cas dans le monde et a entraîné un fardeau financier et économique sans précédent.  

L'introduction de l'autorisation d'urgence des vaccins couplée à une campagne de vaccination super massive a considérablement réduit la mortalité à environ 10 % de ce qui était observé pendant les périodes de pré-vaccination. Cependant, la pandémie ne semble pas près de sa fin, comme le montrent les données mentionnées dans le tableau I.  

En effet, plusieurs pays semblent actuellement en proie à une troisième vague. Les cas de COVID-19 en Europe ont atteint des niveaux records, faisant de la région l'épicentre de la pandémie. Ces deux dernières semaines, l'Europe et l'Asie centrale ont enregistré respectivement une augmentation de 6 % et 12 % du nombre de cas de COVID-19. Au cours du dernier mois, la région a connu une hausse de plus de 55 % des nouveaux cas, représentant 59 % de tous les cas dans le monde et 48 % des décès recensés. La situation dans les pays d'Europe centrale et orientale ^, comme la Roumanie, la Bulgarie et l'Ukraine, est encore compliquée par des taux de vaccination plus faibles qu'en Europe occidentale.

La situation aux USA est loin d'être satisfaisante. En Chine, il y a des reportages dans les médias sur le cantonnement de Pékin par mesure de précaution contre les épidémies dans plusieurs provinces du pays. Malgré le niveau de vaccination atteint, si ces tendances actuelles sont une indication, il ne semble pas y avoir de garantie, que le reste des régions du monde ne connaîtra pas une situation similaire à ce que nous voyons actuellement en Europe et en Asie centrale, dans un avenir proche et prévisible. 

Dans ce contexte, les récentes annonces des résultats encourageants des essais cliniques pour les deux nouvelles pilules antivirales (Molnupiravir de Merck et Paxlovid de Pfizer) contre COVID-19 et l'approbation rapide subséquente du Molnupiravir au Royaume-Uni gagnent en importance en tant que nouvelle deuxième ligne disponible par voie orale. de protection (après vaccination) pour les cas récemment diagnostiqués contre la progression des symptômes de la maladie, évitant ainsi les exigences d'hospitalisation ou même le décès.  

Approches actuelles pour faire face à la pandémie  

Les coronavirus affichent des taux d'erreurs remarquablement élevés lors de la réplication (en raison du manque de relecture de l'activité nucléase de leurs polymérases) qui restent non corrigés et s'accumulent pour agir comme source de variation. Plus la transmission, plus les erreurs de réplication et plus les mutations s'accumulent dans le génome, conduisant à l'évolution de nouvelles variantes. Par conséquent, les restrictions sociales visant à limiter la transmission sont importantes pour la prévention de nouveaux cas ainsi que pour la prévention de l'évolution de nouvelles variantes. De loin, la vaccination s'est révélée très prometteuse dans la prévention des symptômes de la maladie et de la progression vers la gravité, nécessitant une hospitalisation. Dans les pays où les taux de vaccination sont élevés, par exemple le Royaume-Uni, les taux de mortalité sont inférieurs à environ 10 % de ce qui a été observé lors des vagues précédentes. Pourtant, bon nombre de personnes nécessitent une hospitalisation.  

Diverses approches ont été testées pour les cas bénins à graves. Les cas modérément graves nécessitent une oxygénothérapie, tandis que les cas graves requièrent une intubation et des soins intensifs. La dexaméthasone s'avère le traitement le plus rentable dans les cas graves nécessitant une hospitalisation. L'antiviral remdesivir semble efficace mais coûteux ; il est donc peu probable qu'il constitue un traitement rentable contre la COVID- ^19².

Les antiviraux pour COVID-19 se répartissent en trois groupes (se référer au point n°1 du tableau II ci-dessus). Le premier groupe comprend des médicaments comme l'umifenovir (actuellement utilisé pour le traitement de la grippe en Russie et en Chine) inhibant l'entrée du virus dans les cellules humaines tandis que le deuxième groupe comprend des inhibiteurs de l'ARN viral comme le Remdesivir, le Favipiravir et le Molnupiravir qui agissent comme un analogue nucléosidique compétitif pour provoquer de multiples mutations non-sens (mutagenèse de l'ARN), interférant ainsi avec la réplication virale. Le troisième groupe est constitué d'inhibiteurs de protéase virale comme le lopinavir/ritonavir, PF-07321332 et PF-07304814 qui bloquent l'enzyme protéase virale, empêchant ainsi les virus de fabriquer de nouveaux virus, réduisant ainsi la charge virale.  

Malgré plusieurs précédents épisodes d'épidémies de grippes et deux récentes flambées de coronavirus (épidémie de 2003 en Chine attribuée au SRAS-CoV et épidémie de MERS de 2012), un seul médicament antiviral (Remdesivir) avait vu le jour et pourrait être d'une certaine importance. aider dans la pandémie actuelle, bien qu'il ait été développé à l'origine pour traiter l'hépatite C et Ebola. Le remdesivir a été utile pour traiter les patients atteints de COVID-19 présentant des symptômes graves en milieu hospitalier, mais est très coûteux et ne rend donc pas un traitement rentable et abordable. 

Le besoin de l'heure sont des médicaments qui pourraient arrêter la progression clinique des nouveaux cas de COVID-19 d'aucun symptôme à léger à modéré ou sévère, minimisant ainsi le besoin d'hospitalisation et prévenant les décès liés au COVID.  

Molnupiravir et PF-07321332, les deux médicaments antiviraux sont prometteurs pour arrêter la progression clinique des cas asymptomatiques ou bénins  

Les coronavirus utilisent une ARN polymérase ARN-dépendante (RdRp) pour la réplication et la transcription de leur génome ARN, ce qui fait de la RdRp une cible importante pour les médicaments antiviraux contre les coronavirus ⁴.

Le molnupiravir, un inhibiteur de l'ARN polymérase virale, est un analogue nucléosidique compétitif de l'ARN polymérase ARN-dépendante virale. Il provoque de multiples mutations non-sens et induit ainsi une mutagénèse de l'ARN. Il augmente la fréquence des mutations de l'ARN viral et perturbe la réplication du SARS-CoV-2. Il inhibe la réplication virale par un mécanisme appelé « mutagenèse létale ». Le molnupiravir altère la fidélité de la réplication du génome du SARS-CoV-2 et empêche la propagation virale en favorisant l'accumulation d'erreurs, un processus désigné sous le nom de « catastrophe d'erreurs »^{^4,5}.

Le molnupiravir, développé par Ridgeback Therapeutics et MSD (Merck) sous le nom commercial de Lagevrio, est une prodrogue de la β-D-N4-hydroxycytidine. Il a été démontré qu'il réduisait la réplication virale d'un facteur 100 000 chez des souris génétiquement modifiées possédant du tissu pulmonaire humain ^⁶. Chez le furet, le molnupiravir a non seulement réduit les symptômes, mais a également entraîné l'absence totale de transmission virale en 24 heures^⁶. Le molnupiravir a été bien toléré, sans effets indésirables significatifs, dans une étude de première administration chez l'homme, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo, conçue pour évaluer la sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique du médicament après administration orale à 130 volontaires sains^{^7,8} . Lors des essais cliniques de phase 2/3, Lagevrio s'est avéré efficace pour réduire de 50 % le risque d'hospitalisation ou de décès chez les adultes non hospitalisés à risque atteints d'une forme légère à modérée de COVID-19^⁹ . Lagevrio est ainsi le premier médicament antiviral au monde autorisé à être administré par voie orale plutôt qu'intraveineuse. Ceci est important car il peut être administré en dehors du milieu hospitalier, avant que la COVID-19 n'atteigne un stade grave. Il doit être pris dès que possible après un test positif à la COVID-19 et dans les cinq jours suivant l'apparition des symptômes. Cependant, il ne peut être considéré comme un substitut à la vaccination ; la campagne de vaccination doit donc se poursuivre.

Paxlovid (PF-07321332), quant à lui, agit par inhibition de la protéase virale SARS-CoV-2-3CL, une enzyme dont le coronavirus a besoin pour se répliquer. Il est utilisé seul ou en association avec le ritonavir à faible dose.  

Le ritonavir est un inhibiteur de la protéase du VIH, il est couramment administré avec d'autres inhibiteurs de la protéase dans le cadre d'un traitement antirétroviral hautement actif pour le VIH, car il inhibe le métabolisme hépatique du médicament partenaire.  

D’après une analyse intermédiaire de l’étude de phase 2/3 EPIC-HR (Évaluation de l’inhibition de la protéase dans le traitement de la COVID-19 chez les patients à haut risque) , menée auprès de ¹⁰ patients adultes non hospitalisés atteints de COVID-19 et présentant un risque élevé d’évolution vers une forme grave de la maladie, Paxlovid a démontré une réduction de 89 % du risque d’hospitalisation ou de décès lié à la COVID-19 par rapport au placebo chez les patients traités dans les trois jours suivant l’apparition des symptômes. Les effets indésirables associés à Paxlovid étaient comparables à ceux observés avec le placebo et d’intensité très légère.

Un autre avantage de Paxlovid est qu'il a démontré une puissante activité antivirale in vitro contre les variantes circulantes préoccupantes (COV), ainsi que d'autres coronavirus connus. Paxlovid a donc le potentiel d'être utilisé comme thérapeutique pour plusieurs types d'infections à coronavirus.  

Il ne faudra pas longtemps avant de voir l'approbation de Paxlovid ainsi qu'un agent thérapeutique dans la lutte contre COVID-19. 

Alors que le Molnupiravir est un analogue nucléosidique qui interfère avec la réplication de l'ARN viral, Paxlovid est un inhibiteur de la protéase 3CL, une enzyme nécessaire à la réplication du coronavirus. 

Les principales questions soulevées par ces deux antiviraux oraux concernent leur efficacité, leur innocuité, leur efficacité contre les variants existants et émergents, le développement de résistances et leur accessibilité aux pays les plus pauvres ^¹¹ . Si le molnupiravir et le paxlovid répondent bien aux trois premières questions, il sera important d'analyser les cas de patients ne répondant à aucun des deux médicaments afin d'exclure une résistance virale, et de surveiller les personnes immunodéprimées recevant ces traitements contre la COVID-19. Outre la résistance virale, l'accessibilité de ces médicaments aux pays en développement représente un obstacle majeur à la réduction de la pandémie, car ces pays pourraient ne pas avoir les moyens de se les procurer. Par exemple, le traitement par molnupiravir coûte 700 USD par patient, tandis que le coût du paxlovid reste à déterminer, mais devrait être similaire. Un autre problème pourrait être la possible accaparement des doses par les pays les plus riches pour leur propre population, rendant l'accès difficile pour tous. Même si l’on met le médicament (molnupiravir) à la disposition des pays les plus pauvres, ceux-ci pourraient ne pas avoir la capacité de diagnostic nécessaire pour traiter les patients avec du molnupiravir au début de leur maladie, lorsque le traitement pourrait être le plus efficace ¹².

Néanmoins, ces deux nouveaux médicaments antiviraux semblent avoir un potentiel énorme dans le traitement du COVID-19 et pourraient aider à accélérer la fin de la pandémie bientôt, laissant le COVID-19 comme une maladie endémique avec des effets mineurs. 

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DOI : https://doi.org/10.29198/scieu/2111151

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Références:  

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2. Congly, SE, Varughese, RA, Brown, CE et al. Traitement du COVID-19 respiratoire modéré à sévère : une analyse coût-utilité. Sci Rep 11, 17787 (2021). https://doi.org/10.1038/s41598-021-97259-7 

3. Şimşek-Yavuz S, Komsuoğlu Çelikyurt FI. Traitement antiviral du COVID-19 : une mise à jour. Turk J Med Sci. 2021 août 15. DOI : https://doi.org/10.3906/sag-2106-250  

4. Kabinger, F., Stiller, C., Schmitzová, J. et al. Mécanisme de mutagenèse du SRAS-CoV-2 induite par le molnupiravir. Nat Struct Mol Biol 28, 740-746 (2021). Publication : 11 août 2021. DOI : https://doi.org/10.1038/s41594-021-00651-0 

5. Malone, B., Campbell, EA Molnupiravir : coder pour la catastrophe. Nat Struct Mol Biol 28, 706-708 (2021). Publication : 13 septembre 2021. DOI : https://doi.org/10.1038/s41594-021-00657-8 

6. Soni R. 2021. Molnupiravir : Une pilule orale qui change la donne pour le traitement du COVID-19. Scientifique européen. Publié le 5 mai 2021. Disponible en ligne sur http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/molnupiravir-a-game-changing-oral-pill-for-treatment-of-covid-19/  

7. Painter W., Holman W., et al 2021. Sécurité humaine, tolérance et pharmacocinétique du molnupiravir, un nouvel agent antiviral oral à large spectre avec une activité contre le SRAS-CoV-2. Agents antimicrobiens et chimiothérapie. Publié en ligne le 19 avril 2021. DOI : https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20  

8. ClinicalTrial.gov 2021. Une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, première chez l'homme, conçue pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité et la pharmacocinétique de l'EIDD-2801 après administration orale à des volontaires sains. Commanditaire : Ridgeback Biotherapeutics, LP. Identifiant ClinicalTrials.gov : NCT04392219. Disponible en ligne sur https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 Consulté le 20 avril 2021. 

9. UK Govt 2021. Communiqué de presse – Premier antiviral oral pour COVID-19, Lagevrio (molnupiravir), approuvé par la MHRA. Publié le 4 novembre 2021. Disponible en ligne sur https://www.gov.uk/government/news/first-oral-antiviral-for-covid-19-lagevrio-molnupiravir-approved-by-mhra   

10. Pfizer 2021. Actualités - Le nouveau candidat au traitement antiviral oral COVID-19 de Pfizer a réduit le risque d'hospitalisation ou de décès de 89 % dans l'analyse intermédiaire de l'étude EPIC-HR de phase 2/3. Publié le 05 novembre 2021. Disponible en ligne ici 

11. Ledford H., 2021. Pilules antivirales COVID : ce que les scientifiques veulent encore savoir. Explication des nouvelles de la nature. Publié le 10 novembre 2021. DOI : https://doi.org/10.1038/d41586-021-03074-5 

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