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Le Molnupiravir de Merck et le Paxlovid de Pfizer, les deux nouveaux médicaments antiviraux contre le COVID-19, pourraient-ils accélérer la fin de la pandémie ?

COVID-19Le Molnupiravir de Merck et le Paxlovid de Pfizer, les deux nouveaux médicaments antiviraux contre le COVID-19, pourraient-ils accélérer la fin de la pandémie ?

Le molnupiravir, le premier médicament oral au monde (approuvé par la MHRA, Royaume-Uni) contre le COVID-19, ainsi que des médicaments à venir tels que Paxlovid et une campagne de vaccination soutenue, ont fait naître l'espoir que la pandémie de COVID-19 pourrait bientôt prendre fin et ramener la vie à la normale. Molnupiravir (Lagevrio) est un médicament à large spectre efficace contre un hôte de coronavirus, y compris les COV (variantes préoccupantes) en raison de son mécanisme d'action. Les principaux avantages de ces médicaments oraux sont qu'ils réduisent le coût des soins intensifs d'hospitalisation (puisqu'ils peuvent être pris par voie orale dans des contextes non hospitaliers), réduisant ainsi la charge sur le système de soins de santé et les ressources, arrêtant la progression clinique de la maladie vers la gravité si prises en temps opportun (dans les cinq jours suivant l'apparition de la maladie) et prévenir les décès, et sont efficaces contre une grande variété de coronavirus, y compris les COV. 

La pandémie de COVID-19 a fait plus de 5 millions de morts depuis mars 2020, avec plus de 252 millions de cas dans le monde et a entraîné un fardeau financier et économique sans précédent.  

L'introduction de l'autorisation d'urgence des vaccins couplée à une campagne de vaccination super massive a considérablement réduit la mortalité à environ 10 % de ce qui était observé pendant les périodes de pré-vaccination. Cependant, la pandémie ne semble pas près de sa fin, comme le montrent les données mentionnées dans le tableau I.  

Tableau I. État actuel de la mortalité par rapport au nombre de nouveaux cas de COVID-19 par rapport à la population vaccinée 

 Nombre de décès par jour (moyenne sur 7 jours)
  
Nombre de nouveaux cas par jour (moyenne sur 7 jours) 
 
Pourcentage de personnes ayant reçu au moins une dose de vaccins Pourcentage de personnes ayant reçu deux doses de vaccins. 
 
UK  200 42,000 74.8 68.3 
ÉTATS-UNIS 1100 75,000 67.9 58.6 
Bulgarie 171 3,700 22.9 
Monde  7500 500,000 51.6  40.5  
(Source: Worldworldometer; informations indicatives au 11 novembre 2021). 

En fait, plusieurs pays actuellement, semblent être en proie à la troisième vague. Les cas de COVID-19 à travers l'Europe ont commencé à atteindre des niveaux record, faisant de la région l'épicentre de la pandémie. Au cours des deux dernières semaines, l'Europe et l'Asie centrale ont connu une augmentation de 6 % et de 12 % respectivement, du nombre de cas de COVID-19. Au cours du mois dernier, la région a été confrontée à une augmentation de plus de 55 % des nouveaux cas de COVID-19, représentant 59 % de tous les cas dans le monde et 48 % des décès signalés.1 La situation dans les pays d'Europe centrale et orientale comme la Roumanie, la Bulgarie, l'Ukraine, etc. est encore plus compliquée en raison du faible taux de vaccination par rapport à l'Europe occidentale.  

La situation aux USA est loin d'être satisfaisante. En Chine, il y a des reportages dans les médias sur le cantonnement de Pékin par mesure de précaution contre les épidémies dans plusieurs provinces du pays. Malgré le niveau de vaccination atteint, si ces tendances actuelles sont une indication, il ne semble pas y avoir de garantie, que le reste des régions du monde ne connaîtra pas une situation similaire à ce que nous voyons actuellement en Europe et en Asie centrale, dans un avenir proche et prévisible. 

Dans ce contexte, les récentes annonces des résultats encourageants des essais cliniques pour les deux nouvelles pilules antivirales (Molnupiravir de Merck et Paxlovid de Pfizer) contre COVID-19 et l'approbation rapide subséquente du Molnupiravir au Royaume-Uni gagnent en importance en tant que nouvelle deuxième ligne disponible par voie orale. de protection (après vaccination) pour les cas récemment diagnostiqués contre la progression des symptômes de la maladie, évitant ainsi les exigences d'hospitalisation ou même le décès.  

Approches actuelles pour faire face à la pandémie  

Les coronavirus affichent des taux d'erreurs remarquablement élevés lors de la réplication (en raison du manque de relecture de l'activité nucléase de leurs polymérases) qui restent non corrigés et s'accumulent pour agir comme source de variation. Plus la transmission, plus les erreurs de réplication et plus les mutations s'accumulent dans le génome, conduisant à l'évolution de nouvelles variantes. Par conséquent, les restrictions sociales visant à limiter la transmission sont importantes pour la prévention de nouveaux cas ainsi que pour la prévention de l'évolution de nouvelles variantes. De loin, la vaccination s'est révélée très prometteuse dans la prévention des symptômes de la maladie et de la progression vers la gravité, nécessitant une hospitalisation. Dans les pays où les taux de vaccination sont élevés, par exemple le Royaume-Uni, les taux de mortalité sont inférieurs à environ 10 % de ce qui a été observé lors des vagues précédentes. Pourtant, bon nombre de personnes nécessitent une hospitalisation.  

Pour les cas légers à graves, diverses approches ont été essayées. Les cas modérément graves nécessitent une assistance en oxygène, tandis que les cas graves nécessitent une intubation avec des soins intensifs. La dexaméthasone s'avère être la plus rentable dans les cas graves d'hospitalisation. L'antiviral, le remdesivir semble être efficace mais coûteux, et il est donc peu probable qu'il soit un traitement rentable pour COVID-192.  

Tableau II. Classification des médicaments COVID-19 basée sur le mécanisme d'action

Groupes de médicaments3 efficace contre
SRAS-CoV-2 
Mécanisme d'action  
Médicaments/candidats  
1.Agents qui ciblent les protéines
ou ARN du virus   
1.1 Inhibition de l'entrée virale dans la cellule humaine 
Plasma convalescent, Anticorps monoclonaux,
Nanobodies, Mini protéines, ACE-2 soluble humain, Camostat, Dutastéride, Proxalutamide, Bromhexine, toferrine 
 1.2 Inhibition des protéases virales lopinavir/ritonavir,  PF-07321332, 
PF-07304814, GC376 
 1.3 Inhibition de l'ARN viral  Remdésivir, Favipiravir, Molnupiravir,
AT-527, Mérimépodib, PTC299 
2.Agents qui interfèrent avec les protéines ou biologiques
processus dans l'hôte qui
soutenir le virus 
2.1 Inhibition des protéines de l'hôte supportant le virusPlitidepsine, Fluvoxamine, Ivermectine 
 2.2 Soutien à l'immunité naturelle de l'hôte  Interférons  

Les antiviraux pour COVID-19 se répartissent en trois groupes (se référer au point n°1 du tableau II ci-dessus). Le premier groupe comprend des médicaments comme l'umifenovir (actuellement utilisé pour le traitement de la grippe en Russie et en Chine) inhibant l'entrée du virus dans les cellules humaines tandis que le deuxième groupe comprend des inhibiteurs de l'ARN viral comme le Remdesivir, le Favipiravir et le Molnupiravir qui agissent comme un analogue nucléosidique compétitif pour provoquer de multiples mutations non-sens (mutagenèse de l'ARN), interférant ainsi avec la réplication virale. Le troisième groupe est constitué d'inhibiteurs de protéase virale comme le lopinavir/ritonavir, PF-07321332 et PF-07304814 qui bloquent l'enzyme protéase virale, empêchant ainsi les virus de fabriquer de nouveaux virus, réduisant ainsi la charge virale.  

Malgré plusieurs précédents épisodes d'épidémies de grippes et deux récentes flambées de coronavirus (épidémie de 2003 en Chine attribuée au SRAS-CoV et épidémie de MERS de 2012), un seul médicament antiviral (Remdesivir) avait vu le jour et pourrait être d'une certaine importance. aider dans la pandémie actuelle, bien qu'il ait été développé à l'origine pour traiter l'hépatite C et Ebola. Le remdesivir a été utile pour traiter les patients atteints de COVID-19 présentant des symptômes graves en milieu hospitalier, mais est très coûteux et ne rend donc pas un traitement rentable et abordable. 

Le besoin de l'heure sont des médicaments qui pourraient arrêter la progression clinique des nouveaux cas de COVID-19 d'aucun symptôme à léger à modéré ou sévère, minimisant ainsi le besoin d'hospitalisation et prévenant les décès liés au COVID.  

Molnupiravir et PF-07321332, les deux médicaments antiviraux sont prometteurs pour arrêter la progression clinique des cas asymptomatiques ou bénins  

Les coronavirus utilisent une ARN polymérase dépendante de l'ARN (RdRp) pour la réplication et la transcription de leur génome ARN, ce qui fait de RdRp une cible importante pour les médicaments antiviraux contre les coronavirus4.  

Le molnupiravir, un inhibiteur de l'ARN polymérase virale, un analogue nucléosidique compétitif de l'ARN polymérase virale dépendante de l'ARN, provoquant de multiples mutations non-sens, induit une mutagenèse de l'ARN. Il augmente la fréquence des mutations de l'ARN viral et altère la réplication du SRAS-CoV-2. Il inhibe la réplication virale par un mécanisme appelé « mutagenèse létale ». Le molnupiravir perturbe la fidélité de la réplication du génome du SRAS-CoV-2 et empêche la propagation virale en favorisant l'accumulation d'erreurs dans un processus appelé « catastrophe d'erreurs » 4,5.  

Le molnupiravir, développé par Ridgeback Therapys et MSD (Merck) sous le nom commercial de Lagevrio, est un promédicament de l'ß-D-N4-hydroxycytidine et il a été démontré qu'il réduisait la réplication virale de 100,000 XNUMX fois chez des souris conçues pour avoir du tissu pulmonaire humain.6. Dans le cas des furets, le molnupiravir a non seulement réduit les symptômes, mais a également entraîné une transmission nulle du virus dans les 24 heures6. Le molnupiravir a été bien toléré sans événement indésirable significatif dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, First-in-Human conçue pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité et la pharmacocinétique du médicament, après administration orale à des volontaires sains dans un total de 130 sujets7,8. Dans les essais cliniques de phase 2/3, Lagevrio s'est avéré efficace pour réduire de 19 % le risque d'hospitalisation ou de décès pour les adultes à risque non hospitalisés atteints de COVID-50 léger à modéré.9. Lagevrio est ainsi le premier médicament antiviral approuvé au monde qui peut être pris par voie orale plutôt que par voie intraveineuse. Ceci est important car il peut être administré dans un cadre non hospitalier, avant que COVID-19 n'atteigne un stade sévère. Il doit être pris dès que possible après un test COVID-19 positif et dans les cinq jours suivant l'apparition des symptômes. Cependant, il ne peut pas être considéré comme un substitut à la vaccination, c'est pourquoi la campagne de vaccination doit se poursuivre. 

Paxlovid (PF-07321332), quant à lui, agit par inhibition de la protéase virale SARS-CoV-2-3CL, une enzyme dont le coronavirus a besoin pour se répliquer. Il est utilisé seul ou en association avec le ritonavir à faible dose.  

Le ritonavir est un inhibiteur de la protéase du VIH, il est couramment administré avec d'autres inhibiteurs de la protéase dans le cadre d'un traitement antirétroviral hautement actif pour le VIH, car il inhibe le métabolisme hépatique du médicament partenaire.  

Basé sur une analyse intermédiaire de la Phase 2/3 EPIC-HR (Evaluation of Protease Inhibition for COVID-19 in High-Risk Patients)10 étude randomisée en double aveugle de patients adultes non hospitalisés atteints de COVID-19, qui présentent un risque élevé d'évolution vers une maladie grave, Paxlovid a montré une réduction de 89 % du risque d'hospitalisation ou de décès lié au COVID-19 par rapport au placebo chez les patients traités dans les trois jours suivant l'apparition des symptômes. Les événements indésirables associés à Paxlovid étaient comparables à ceux du placebo et d'intensité très légère. 

Un autre avantage de Paxlovid est qu'il a démontré une puissante activité antivirale in vitro contre les variantes circulantes préoccupantes (COV), ainsi que d'autres coronavirus connus. Paxlovid a donc le potentiel d'être utilisé comme thérapeutique pour plusieurs types d'infections à coronavirus.  

Il ne faudra pas longtemps avant de voir l'approbation de Paxlovid ainsi qu'un agent thérapeutique dans la lutte contre COVID-19. 

Alors que le Molnupiravir est un analogue nucléosidique qui interfère avec la réplication de l'ARN viral, Paxlovid est un inhibiteur de la protéase 3CL, une enzyme nécessaire à la réplication du coronavirus. 

Les principales questions soulevées pour ces deux médicaments antiviraux oraux tourneront autour de leur efficacité, de leur sécurité, de leur efficacité ou non contre les variantes existantes et à venir, du développement de résistances à ces médicaments et de leur accessibilité aux pays les plus pauvres.11. Bien que le Molnupiravir et le Paxlovid obtiennent de bons résultats dans les réponses aux trois premières questions, il sera important d'analyser les personnes qui ne répondent à aucun des médicaments pour exclure la résistance virale et également pour surveiller les personnes ayant un système immunitaire faible et à qui elles sont administrées. médicaments pour le traitement du COVID-19. Outre la résistance virale, l'accessibilité de ces médicaments aux pays du tiers monde constituera une menace majeure pour réduire la pandémie car ces pays pourraient ne pas être en mesure de se permettre la même chose, par exemple, le traitement au Molnupiravir coûte 700 USD par patient tandis que celui de Paxlovid reste à être vu mais peut être dans le même parc de balle. Un autre défi pourrait être que les pays les plus riches et les plus riches commencent à accumuler les doses pour leur propre population, rendant l'accès difficile à tous. Même si l'on met le médicament (molnupiravir) à la disposition des pays les plus pauvres, ils pourraient ne pas avoir la capacité de diagnostic pour traiter les patients avec le molnupiravir au début de leur maladie, lorsque le traitement pourrait être le plus efficace12

Néanmoins, ces deux nouveaux médicaments antiviraux semblent avoir un potentiel énorme dans le traitement du COVID-19 et pourraient aider à accélérer la fin de la pandémie bientôt, laissant le COVID-19 comme une maladie endémique avec des effets mineurs. 

***

Références:  

  1. OMS Europe 2021. Déclaration – Mise à jour sur COVID-19 : L'Europe et l'Asie centrale à nouveau à l'épicentre de la pandémie. Publié le 4 novembre 2021. Disponible en ligne ici  
  1. Congly, SE, Varughese, RA, Brown, CE et al. Traitement du COVID-19 respiratoire modéré à sévère : une analyse coût-utilité. Sci Rep 11, 17787 (2021). https://doi.org/10.1038/s41598-021-97259-7 
  1. Şimşek-Yavuz S, Komsuoğlu Çelikyurt FI. Traitement antiviral du COVID-19 : une mise à jour. Turk J Med Sci. 2021 août 15. DOI : https://doi.org/10.3906/sag-2106-250  
  1. Kabinger, F., Stiller, C., Schmitzová, J. et al. Mécanisme de mutagenèse du SRAS-CoV-2 induite par le molnupiravir. Nat Struct Mol Biol 28, 740-746 (2021). Publication : 11 août 2021. DOI : https://doi.org/10.1038/s41594-021-00651-0 
  1. Malone, B., Campbell, EA Molnupiravir : coder pour la catastrophe. Nat Struct Mol Biol 28, 706-708 (2021). Publication : 13 septembre 2021. DOI : https://doi.org/10.1038/s41594-021-00657-8 
  1. Soni R. 2021. Molnupiravir : Une pilule orale qui change la donne pour le traitement du COVID-19. Scientifique européen. Publié le 5 mai 2021. Disponible en ligne sur https://www.scientificeuropean.co.uk/covid-19/molnupiravir-a-game-changing-oral-pill-for-treatment-of-covid-19/  
  1. Painter W., Holman W., et al 2021. Sécurité humaine, tolérance et pharmacocinétique du molnupiravir, un nouvel agent antiviral oral à large spectre avec une activité contre le SRAS-CoV-2. Agents antimicrobiens et chimiothérapie. Publié en ligne le 19 avril 2021. DOI : https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20  
  1. ClinicalTrial.gov 2021. Une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, première chez l'homme, conçue pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité et la pharmacocinétique de l'EIDD-2801 après administration orale à des volontaires sains. Commanditaire : Ridgeback Biotherapeutics, LP. Identifiant ClinicalTrials.gov : NCT04392219. Disponible en ligne sur https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 Consulté le 20 avril 2021. 
  1. UK Govt 2021. Communiqué de presse – Premier antiviral oral pour COVID-19, Lagevrio (molnupiravir), approuvé par la MHRA. Publié le 4 novembre 2021. Disponible en ligne sur https://www.gov.uk/government/news/first-oral-antiviral-for-covid-19-lagevrio-molnupiravir-approved-by-mhra   
  1. Pfizer 2021. Actualités - Le nouveau candidat au traitement antiviral oral COVID-19 de Pfizer a réduit le risque d'hospitalisation ou de décès de 89 % dans l'analyse intermédiaire de l'étude EPIC-HR de phase 2/3. Publié le 05 novembre 2021. Disponible en ligne ici 
  1. Ledford H., 2021. Pilules antivirales COVID : ce que les scientifiques veulent encore savoir. Explication des nouvelles de la nature. Publié le 10 novembre 2021. DOI : https://doi.org/10.1038/d41586-021-03074-5 
  1. Willyard C., 2021. Comment la pilule antivirale molnupiravir a progressé dans la chasse aux médicaments COVID. Nouvelles de la nature. Publié le 08 octobre 2021. DOI : https://doi.org/10.1038/d41586-021-02783-1 

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