L'avenir des vaccins COVID-19 à base d'adénovirus (tels que Oxford AstraZeneca) à la lumière des récentes découvertes sur la cause des effets secondaires rares du caillot sanguin

Trois adénovirus utilisés comme vecteurs pour produire des vaccins COVID-19 se lient au facteur plaquettaire 4 (PF4), une protéine impliquée dans la pathogenèse des troubles de la coagulation. 

COVID-19 à base d'adénovirus les vaccins comme ChAdOx1 d'Oxford/AstraZeneca, utilisent la version affaiblie et génétiquement modifiée du rhume virus adénovirus (un ADN virus) comme vecteur d'expression de la protéine virale du nouveau coronavirus nCoV-2019 dans le corps humain. La protéine virale exprimée agit à son tour comme un antigène pour le développement d’une immunité active. L'adénovirus utilisé est incompétent pour la réplication, ce qui signifie qu'il ne peut pas se répliquer dans le corps humain, mais en tant que vecteur, il offre une opportunité de traduction du gène incorporé codant pour la protéine Spike (S) du nouveau virus. coronavirus¹. D'autres vecteurs tels que l'humain adénovirus type 26 (HAdV-D26 ; utilisé pour le vaccin Janssen COVID) et humain adénovirus type 5 (HAdV-C5) ont également été utilisés pour générer les vaccins contre le SRAS-CoV-2. 

Le vaccin Oxford/AstraZeneca COVID-19 (ChAdOx1 nCoV-2019) s'est avéré efficace dans les essais cliniques et a reçu l'approbation des régulateurs de plusieurs pays (il a reçu l'approbation de la MHRA au Royaume-Uni le 30 décembre 2020). Contrairement à l'autre vaccin COVID-19 (vaccin à ARNm) disponible à cette époque, on pensait que cela avait un avantage relatif en termes de stockage et de logistique. Bientôt, il est devenu le vaccin de base dans la lutte contre la pandémie dans le monde et a apporté une contribution significative à la protection des personnes dans le monde contre le COVID-19.  

Cependant, un lien possible entre le vaccin COVID-19 d'AstraZeneca et les caillots sanguins a été suspecté lorsqu'environ 37 cas rares de caillots sanguins ont été signalés (sur plus de 17 millions de personnes vaccinées) dans l'UE et en Grande-Bretagne. Face à cet effet secondaire possible, les ARNm de Pfizer ou Moderna Vaccins ont été recommandés² pour une utilisation chez les moins de 30 ans. Mais comment des troubles rares de la coagulation tels que le syndrome de thrombocytopénie (TTS), une affection ressemblant à la thrombocytopénie induite par l'héparine (TIH) observée chez les personnes ayant reçu le vaccin AstraZeneca COVID-19 qui utilise le ChAdOx1 (chimpanzé adénovirus Y25) est provoqué et le mécanisme sous-jacent impliqué reste flou.  

Une étude récente publiée dans Science Advances par Alexander T. Baker et al. démontre que les trois adénovirus utilisés comme vecteurs pour produire le SRAS-CoV-2 les vaccins, se lient au facteur plaquettaire 4 (PF4), une protéine impliquée dans la pathogenèse de la HIT ainsi que du TTS. 

Grâce à une technique connue sous le nom de SPR (Surface Plasmon Resonance), il a été montré que PF4 se lie non seulement aux préparations de vecteurs purs de ces vecteurs, mais également à les vaccins dérivés de ces vecteurs, avec une affinité similaire. Cette interaction est due à la présence d'un fort potentiel de surface électropositif dans PF4, qui contribue à se lier au fort potentiel électronégatif global des vecteurs adénoviraux. En cas d'administration du vaccin covid ChAdOx1, le vaccin injecté dans le muscle peut s'infiltrer dans la circulation sanguine, entraînant la formation du complexe ChAdOx1/PF4 comme décrit ci-dessus. Dans de rares cas, l'organisme reconnaît ce complexe comme étranger virus et déclenche la formation d'anticorps PF4. La libération d'anticorps PF4 conduit en outre à l'agrégation de PF4, formant ainsi des caillots sanguins, entraînant d'autres complications et, dans certains cas, la mort du patient. Jusqu’à présent, cela a entraîné 73 décès sur les près de 50 millions de doses de vaccin AstraZeneca administrées au Royaume-Uni. 

L'effet TTS observé est plus important après la première dose de vaccin qu'après la deuxième dose, ce qui suggère que les anticorps anti-P4 peuvent ne pas durer longtemps. Le complexe ChAdOx-1/PF4 est inhibé par la présence d'héparine qui joue un rôle clé dans la TIH. L'héparine se lie à plusieurs copies de la protéine P4 et forme des agrégats avec des anticorps anti-P4 qui stimulent l'activation plaquettaire et conduisent finalement à des caillots sanguins.  

Ces rares événements mettant la vie en danger suggèrent qu'il est nécessaire de concevoir un transporteur virus de manière à éviter toute interaction avec les protéines cellulaires pouvant conduire à des SAR (Severe Adverse Reactions), conduisant ainsi à la mort du patient. De plus, on peut envisager des stratégies alternatives pour concevoir les vaccins basé sur des sous-unités protéiques plutôt que sur l’ADN. 

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Sources:  

1. Le vaccin Oxford/AstraZeneca COVID-19 (ChAdOx1 nCoV-2019) s'est avéré efficace et approuvé. Scientifique européen. Publié le 30 décembre 2020. Disponible sur http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/oxford-astrazeneca-covid-19-vaccine-chadox1-ncov-2019-found-effective-and-approved/ 

2. Soni R. 2021. Lien possible entre le vaccin COVID-19 d'AstraZeneca et les caillots sanguins : les moins de 30 ans recevront le vaccin à ARNm de Pfizer ou de Moderna. Scientifique européen. Publié le 7 avril 2021. Disponible sur http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/possible-link-between-astrazenecas-covid-19-vaccine-and-blood-clots-under-30s-to-be-given-pfizers-or-modernas-mrna-vaccine/  

3. Boulanger AT, et al 2021. ChAdOx1 interagit avec CAR et PF4 avec des implications pour la thrombose avec syndrome de thrombocytopénie. Avancées scientifiques. Vol 7, numéro 49. Publié le 1er décembre 2021. DOI : https://doi.org/10.1126/sciadv.abl8213 

 
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