L'existence humaine serait impossible sans les virus, car les protéines virales jouent un rôle essentiel dans le développement de l' embryon humain . Cependant, ces virus constituent parfois une menace existentielle, notamment sous forme de maladies, comme c'est le cas pour la pandémie actuelle de COVID-19. Paradoxalement, les virus représentent environ 8 % de notre génome, un patrimoine acquis au cours de l'évolution, faisant de nous une sorte de chimère.
Le mot le plus tristement célèbre et le plus terrifiant de l'année 2020 est sans aucun doute « virus ». Le nouveau coronavirus est responsable de la pandémie sans précédent de COVID-19 et d'un effondrement quasi total de l'économie mondiale. Tout cela est causé par une particule minuscule qui n'est même pas considérée comme « pleinement » vivante, car elle est inactive hors de l'organisme hôte et ne se perpétue à l'intérieur qu'après l'infection. Plus surprenant encore, l' être humain est porteur de ces « gènes » viraux depuis la nuit des temps et ces gènes représentent actuellement environ 8 % du génome humain (1). À titre de comparaison, seul environ 1 % du génome humain est fonctionnellement actif et responsable de la production des protéines qui déterminent notre identité.
L'histoire des relations entre les humains et les virus a débuté il y a 20 à 100 millions d'années, lorsque nos ancêtres ont été infectés par des virus . Chaque famille de rétrovirus endogènes dérive d'une infection unique des cellules germinales par un rétrovirus exogène qui, après s'être intégré à notre ancêtre, s'est propagé et a évolué (2). La propagation s'est poursuivie par transmission horizontale des parents à la descendance, et aujourd'hui, ces génomes viraux sont intégrés à notre ADN sous forme de rétrovirus endogènes humains (HERV). Ce processus est continu et pourrait même se poursuivre en ce moment. Au cours de l'évolution, ces HERV ont acquis des mutations, se sont stabilisés dans le génome humain et ont perdu leur capacité à provoquer des maladies. Les rétrovirus endogènes ne sont pas seulement présents chez l'humain , mais sont omniprésents chez tous les organismes vivants. Tous ces rétrovirus endogènes, regroupés en trois classes (classes I, II et III) présentes chez différentes espèces animales, présentent une relation phylogénétique basée sur la similarité de leurs séquences (3), comme illustré dans la figure ci-dessous. Les HERV appartiennent à la classe I.
Parmi les divers rétrovirus intégrés au génome humain , un exemple classique mérite d'être mentionné : la syncytine, une protéine d'enveloppe hautement fusogène (5), dont la fonction originelle était de fusionner avec les cellules hôtes pour provoquer l' infection . Chez l'humain, cette protéine s'est adaptée pour former le placenta (fusion de cellules donnant naissance à des cellules multinucléées). Le placenta assure non seulement l'alimentation du fœtus pendant la grossesse, mais le protège également du système immunitaire maternel grâce à la nature immunosuppressive de la syncytine. Ce rétrovirus humain (HERV) s'est avéré bénéfique à l' espèce humaine , puisqu'il a contribué à son existence même.
Les HERV sont également impliqués dans l'immunité innée de l'hôte, en prévenant les infections ultérieures par des virus apparentés ou en réduisant la gravité de la maladie lors d'une réinfection par des virus similaires . Une revue de 2016 de Katzourakis et Aswad (6) décrit comment les virus endogènes peuvent agir comme éléments régulateurs de gènes contrôlant la fonction immunitaire, induisant ainsi le développement de l'immunité. La même année, Chuong et al. (7) ont démontré que certains HERV agissent comme des activateurs de régulation en modulant l'expression des gènes inductibles par l'IFN (interféron), conférant ainsi une immunité innée. Les produits d'expression des HERV peuvent également agir comme des motifs moléculaires associés aux pathogènes (PAMP), activant les récepteurs cellulaires responsables de la première ligne de défense de l'hôte (8-10).
Un autre aspect intéressant des HERV est que certains d'entre eux présentent des polymorphismes d'insertion, c'est-à-dire qu'un nombre différent de copies sont présentes dans le génome en raison d'événements d'insertion. Une étude de 20 sujets appartenant à différents groupes ethniques a révélé des modèles de polymorphisme d'insertion compris entre 0 et 87 % chez tous les sujets (11). Cela peut avoir des implications en provoquant des maladies par l'activation de certains gènes qui sont autrement silencieux.
Il a également été démontré que certains HERV sont associés au développement de troubles auto-immuns tels que la sclérose en plaques (12). Dans des conditions physiologiques normales, l'expression de HERV est étroitement régulée tandis que dans des conditions pathologiques dues à des changements dans l'environnement externe/interne, des changements hormonaux et/ou une interaction microbienne peuvent provoquer un dérèglement de l'expression de HERV, entraînant une maladie.
Les caractéristiques des HERV décrites ci-dessus suggèrent que non seulement leur présence dans le génome humain est inévitable, mais qu'ils possèdent également la capacité de réguler l'homéostasie du système immunitaire, soit en l'activant, soit en la supprimant, provoquant ainsi des effets différentiels (allant du bénéfique au pathogène) chez l'hôte.
La pandémie de COVID-19 est également causée par un rétrovirus, le SARS-CoV-2, appartenant à la famille des virus de la grippe. Il est plausible qu'au cours de l'évolution, des génomes apparentés à cette famille de virus se soient intégrés au génome humain et soient désormais présents sous forme de HERV (variants hypervariables). On suppose que ces HERV présentent différents polymorphismes, comme mentionné précédemment, selon l'origine ethnique. Ces polymorphismes peuvent se traduire par un nombre de copies variable de ces HERV et/ou par la présence ou l'absence de mutations (modifications de la séquence génomique) accumulées au fil du temps. Cette variabilité des HERV intégrés pourrait expliquer les différences de taux de mortalité et de gravité de la COVID-19 observées dans les différents pays touchés par la pandémie.
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Références:
1. Griffiths DJ 2001. Rétrovirus endogènes dans la séquence du génome humain . Genome Biol. (2001) ; 2(6) Reviews 1017. DOI : https://doi.org/10.1186/gb-2001-2-6-reviews1017
2. Boeke, JD ; Stoye, JP (1997). « Rétrotransposons, rétrovirus endogènes et évolution des rétroéléments ». Dans Coffin, JM ; Hughes, SH ; Varmus, HE (éd.). Rétrovirus. Cold Spring Harbor Laboratory Press. PMID 21433351.
3. Vargiu L, et al. Classification et caractérisation des rétrovirus endogènes humains ; les formes mosaïques sont fréquentes. Retrovirology (2016) ; 13 : 7. DOI : https://doi.org/10.1186/s12977-015-0232-y
4. Classes_of_ERVs.jpg : Jern P, Sperber GO, Blomberg J (travail dérivé : Fgrammen (discussion)), 2010. Disponible en ligne à l’ adresse https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Classes_of_ERVs.svg. Consulté le 07 mai 2020.
5. Blond, JL; Lavillette, D; Cheynet, V; Bouton, O; Oriol, G; Chapel-Fernandes, S; Mandrandes, S; Mallet, F; Cosset, FL (7 avril 2000). « Une glycoprotéine d’enveloppe du rétrovirus endogène humain HERV-W est exprimée dans le placenta humain et fusionne avec les cellules exprimant le récepteur de rétrovirus de type D chez les mammifères ». J. Virol. 74 (7) : 3321-9. DOI : https://doi.org/10.1128/jvi.74.7.3321-3329.2000.
6. Katzourakis A et Aswad A. Évolution : les virus endogènes offrent des raccourcis dans l’immunité antivirale. Current Biology (2016). 26 : R427-R429. http://dx.doi.org/10.1016/j.cub.2016.03.072
7. Chuong EB, Elde NC et Feschotte C. Évolution régulatrice de l'immunité innée par cooptation de rétrovirus endogènes. Science (2016) Vol. 351, n° 6277, p. 1083-1087. DOI : https://doi.org/10.1126/science.aad5497
8. Wolff F, Leisch M, Greil R, Risch A, Pleyer L. L’effet ambivalent de la (ré)expression des gènes par les agents hypométhylants : du mimétisme viral à leur exploitation comme agents d’amorçage pour la modulation ciblée des points de contrôle immunitaire. Cell Commun Signal (2017) 15:13. DOI : https://doi.org/10.1186/s12964-017-0168-z
9. Hurst TP, Magiorkinis G. Activation de la réponse immunitaire innée par les rétrovirus endogènes . J Gen Virol. (2015) 96 : 1207-1218. DOI : https://doi.org/10.1099/vir.0.000017
10. Chiappinelli KB, Strissel PL, Desrichard A, Chan TA, Baylin SB, Correspondance S. L’inhibition de la méthylation de l’ADN induit une réponse interféron dans le cancer via l’ARNdb, notamment les rétrovirus endogènes. Cell (2015) 162 : 974-986. DOI : https://doi.org/10.1016/j.cell.2015.07.011
11. Mehrab G, Sibel Y, Kaniye S, Sevgi M et Nermin G. Dépistage des insertions du rétrovirus endogène humain H. Molecular Medicine Reports (2013). DOI : https://doi.org/10.3892/mmr.2013.1295
12. Gröger V et Cynis H. Rétrovirus endogènes humains et leur rôle potentiel dans le développement de maladies auto-immunes telles que la sclérose en plaques. Front Microbiol. (2018) ; 9 : 265. DOI : https://doi.org/10.3389/fmicb.2018.00265
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