Molnupiravir : une pilule orale qui change la donne pour le traitement du COVID-19

molnupiravir, un analogue nucléosidique de la cytidine, un médicament qui a montré une excellente biodisponibilité orale et des résultats prometteurs dans les essais de phase 1 et de phase 2, pourrait s'avérer être une solution miracle agissant comme agent antiviral contre le SRAS-CoV2 chez l'homme. Les principaux avantages du molnupiravir par rapport aux antiviraux injectables existants sont qu'il peut être pris par voie orale et qu'il a démontré qu'il éliminait le virus SRAS-CoV2 en 24 heures dans des études précliniques chez le furet.

La pandémie de COVID-19 s'avère trompeuse et imprévisible à travers le monde. Alors que des pays comme le Royaume-Uni rouvrent lentement et assouplissent le verrouillage compte tenu d'une incidence très réduite, la France voisine fait face à une troisième vague et des pays comme l'Inde sont actuellement confrontés à la pire phase de pandémie malgré toutes les préparations et le renforcement des capacités dans le passé un ans. Bien que plusieurs interventions thérapeutiques aient été essayées contre COVID-19, telles que l'utilisation de dexaméthasone et l'utilisation de médicaments antiviraux tels que le favipravir et le remdesivir pour lutter contre la maladie, la chasse est toujours en cours pour un traitement efficace avec 239 composés antiviraux en cours de développement. ciblant différentes phases du cycle de vie viral¹. De plus, d'autres moyens sont testés pour empêcher l'entrée du virus dans les cellules en interférant avec sa liaison à la cellule hôte. Cela se fait soit en développant des protéines qui se lient aux protéines de pointe virales, empêchant ainsi son interaction avec le Récepteur ACE 2 sur la cellule hôte ou en développement de leurres récepteurs ACE 2 qui se lient à la protéine de pointe du virus et inhibent son entrée dans l'hôte.  

Plusieurs autres médicaments ont été conçus pour cibler les protéines virales qui se forment une fois que le virus pénètre dans la cellule hôte, prend le contrôle de la machinerie cellulaire et commence à fabriquer ses propres protéines pour les utiliser davantage pour la réplication du génome et éventuellement produire plus de particules virales. Parmi les nombreuses protéines, la cible protéique clé est l'ARN dépendant RNA polymerase (RdRp) qui copie l'ARN. Les scientifiques ont utilisé plusieurs analogues de nucléosides et de nucléotides pour inciter le RdRp à les incorporer dans l'ARN viral, ce qui finit par bloquer le RdRp et arrêter la réplication virale. Plusieurs de ces analogues ont été utilisés tels que le favipiravir et la triazavirine, tous deux conçus à l'origine pour combattre les virus de la grippe ; la ribavirine, utilisée pour le virus respiratoire syncytial et l'hépatite C ; le galidesivir, pour bloquer la réplication des virus Ebola, Zika et de la fièvre jaune ; et le remdesivir, initialement utilisé contre le virus Ebola. 

Bien que la vaccination offre un certain espoir sous la forme d'une diminution de la gravité de la maladie en cas d'infection, elle n'empêche toujours pas la propagation de l'infection. Les gens peuvent toujours contracter l'infection même après une vaccination efficace, ce qui est une raison suffisante pour accélérer la recherche d'agents antiviraux.¹, à la fois à large spectre et spécifiques (juste la façon dont nous avons un arsenal d'antibiotiques contre les bactéries). Une mention récente est le médicament appelé Molnupiravir, un analogue nucléosidique de la cytidine, qui peut être pris par voie orale et dont il a été démontré qu'il combat l'infection à coronavirus. Denison et ses collègues ont rapporté que le molnupiravir réduisait la réplication de plusieurs coronavirus, y compris le SRAS-CoV-2, chez la souris². Il a été démontré qu'il réduisait la réplication virale de 100,000 XNUMX fois chez des souris modifiées pour avoir du tissu pulmonaire humain³. Dans le cas des furets, le molnupiravir a non seulement réduit les symptômes, mais a également entraîné une transmission nulle du virus dans les 24 heures⁴. Les auteurs de cette étude affirment qu'il s'agit de la première démonstration d'un médicament disponible par voie orale qui bloque rapidement la transmission du SRAS-CoV-2. Il est particulièrement important que le traitement au molnupiravir prévienne la transmission du virus aux contacts directs non traités malgré une proximité directe prolongée de la source et des animaux de contact. Ce bloc complet peut aider à empêcher une propagation réussie de la SARS-CoV-2 virus. Dans une autre étude préclinique chez des hamsters, le molnupiravir, en association avec le favipiravir, a montré une puissance combinée sur la réduction des charges virales plutôt qu'un traitement avec le molnupiravir et le favipiravir seuls⁵.  

Une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, First-in-Human conçue pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité et la pharmacocinétique du molnupiravir après administration orale à des volontaires sains chez un total de 130 sujets montre que le molnupiravir a été bien toléré sans événements indésirables^6,7. Sur la base de ces résultats, une étude de phase 2 a été menée chez 202 patients non hospitalisés et a montré une diminution plus rapide du virus infectieux chez les personnes atteintes de COVID-19 traités par molnupiravir. Ces résultats sont prometteurs et s'ils sont soutenus par des études de phase 2/3 supplémentaires⁸ qui sont en cours et les études de phase 3 qui ont reçu le feu vert pourraient avoir des implications importantes dans le traitement et la prévention de la transmission du virus SARS-CoV-2, qui continue de se propager et d'évoluer dans la majorité des pays du monde. Si le molnupiravir montre des résultats prometteurs dans les essais mentionnés ci-dessus, cela justifierait des méthodes de production à grande échelle et efficaces pour le produire en grande quantité. Des études récentes menées par Jamison et ses collègues ont décrit un processus enzymatique en deux étapes sans chromatographie de fabrication de molnupiravir à partir de cytidine, la première étape implique une acylation enzymatique suivie d'une transamination pour donner le produit médicamenteux final⁹. Cela sera particulièrement utile lors de l'extension du produit médicamenteux à un usage commercial pour développer un processus rentable permettant la disponibilité des médicaments à un coût abordable pour les pays touchés, en particulier les pays en développement et sous-développés. 

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Bibliographie  

1. Service R., 2021. Un appel aux armes. Science.  12 mars 2021 : Vol. 371, numéro 6534, pages 1092-1095. EST CE QUE JE: https://doi.org/10.1126/science.371.6534.1092 

2. Sheahan TP, Sims AC, Zhou S, Graham RL et al. Un antiviral à large spectre biodisponible par voie orale inhibe le SRAS-CoV-2 dans les cultures de cellules épithéliales des voies respiratoires humaines et plusieurs coronavirus chez la souris. Science Translationnelle Médicament. 29 Avr 2020 : Vol. 12, numéro 541, ebb5883. EST CE QUE JE: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abb5883  

3. Wahl, A., Gralinski, LE, Johnson, CE et al. L'infection par le SRAS-CoV-2 est traitée et prévenue efficacement par l'EIDD-2801. Nature 591 451 – 457 (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03312-w 

4. Cox, RM, Wolf, JD & Plemper, RK L'analogue de ribonucléoside MK-4482/EIDD-2801 administré à des fins thérapeutiques bloque la transmission du SARS-CoV-2 chez les furets. Nat Microbiole 6, 11 – 18 (2021). https://doi.org/10.1038/s41564-020-00835-2  

5. Abdelnabi R., Foo C., et al 2021. Le traitement combiné de Molnupiravir et de Favipiravir entraîne une potentialisation marquée de l'efficacité dans un modèle d'infection de hamster par le SRAS-CoV2 grâce à une fréquence accrue de mutations dans le génome viral. Préimpression. BioRxiv. Publié le 01 mars 2021. DOI : https://doi.org/10.1101/2020.12.10.419242 

6. Peintre W., Holman W., et al 2021. Sécurité humaine, tolérance et pharmacocinétique du molnupiravir, un nouvel agent antiviral oral à large spectre avec une activité contre le SRAS-CoV-2. Agents antimicrobiens et chimiothérapie. Publié en ligne le 19 avril 2021. DOI : https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20  

7. ClinicalTrial.gov 2021. Une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, première chez l'homme, conçue pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité et la pharmacocinétique de l'EIDD-2801 après administration orale à des volontaires sains. Commanditaire : Ridgeback Biotherapeutics, LP. Identifiant ClinicalTrials.gov : NCT04392219. Disponible en ligne sur https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 Consulté le 20 avril 2021.  

8. ClinicalTrial.gov 2021. Une étude clinique de phase 2/3, randomisée, contrôlée par placebo et en double aveugle pour évaluer l'efficacité, l'innocuité et la pharmacocinétique du MK-4482 chez des adultes non hospitalisés atteints de COVID-19. Sponsor : Merck Sharp & Dohme Corp. ClinicalTrials.gov Identifiant : NCT04575597. Disponible en ligne sur https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04575597?term=Molnupiravir&cond=Covid19&draw=2&rank=2 . Consulté sur 05 May 2021. 

9. Ahlqvist G., McGeough C., et al 2021. Progrès vers une synthèse à grande échelle de Molnupiravir (MK-4482, EIDD-2801) à partir de Cytidine. ACS Omega 2021, 6, 15, 10396–10402. Date de publication : 8 avril 2021. DOI : https://doi.org/10.1021/acsomega.1c00772 

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