Nouvelles souches de SARS-CoV-2 (le virus responsable du COVID-19) : l'approche de « neutralisation des anticorps » pourrait-elle être une réponse à la mutation rapide ?

Plusieurs nouvelles souches du virus sont apparues depuis le début de la pandémie. De nouveaux variants ont été signalés dès février 2020. Le variant actuel, responsable de la paralysie du Royaume-Uni pendant les fêtes de Noël, serait 70 % plus contagieux. Face à l'émergence de ces nouvelles souches, les vaccins en cours de développement à travers le monde seront-ils toujours suffisamment efficaces contre ces nouveaux variants ? L'approche par « anticorps neutralisants » semble offrir une perspective prometteuse dans ce contexte d'incertitude. À ce jour, huit anticorps neutralisants contre le SARS-CoV-2 font l'objet d'essais cliniques, notamment des essais de « cocktails d'anticorps » visant à contrer le risque de développement d'une résistance du virus à un seul anticorps neutralisant par accumulation de mutations spontanées.

Le virus SARS-CoV-2, responsable de la pandémie de COVID-19, appartient au genre Betacoronavirus de la famille des Coronaviridae . Ce virus possède un génome à ARN simple brin de polarité positive, ce qui signifie que l'ARN simple brin agit comme ARN messager et est directement traduit en protéines virales dans la cellule hôte. Le génome du SARS-CoV-2 code pour quatre protéines structurales (protéine spicule [Sc], protéine d'enveloppe [E], protéine membranaire [M] et nucléocapside [N]) et seize protéines non structurales. Tandis que les protéines structurales interviennent dans la reconnaissance des récepteurs à la surface de la cellule hôte, la fusion membranaire et l'entrée du virus, les protéines non structurales (PNS) jouent un rôle crucial dans les fonctions de réplication, notamment la polymérisation de l'ARN par l'ARN polymérase ARN-dépendante (RdRp, PNS12).

Il est important de noter que les polymérases des virus à ARN ne possèdent pas d'activité nucléase de relecture, ce qui signifie qu'aucun mécanisme ne permet de corriger les erreurs lors de la transcription ou de la réplication. Par conséquent, les virus de cette famille présentent des taux de variation ou de mutation extrêmement élevés. Ceci est à l'origine de la variabilité et de l'évolution de leur génome, leur conférant ainsi une grande adaptabilité et leur permettant d' échapper à l'immunité de l'hôte et de développer une résistance aux vaccins ^(1,2,3) . De toute évidence, il a toujours été dans la nature des virus à ARN , y compris les coronavirus, de subir des mutations génomiques extrêmement rapides et constantes pour les raisons évoquées ci-dessus. Ces erreurs de réplication, qui aident le virus à surmonter la pression de sélection négative, conduisent à son adaptation . À long terme, plus le taux d'erreur est élevé, plus l'adaptation est importante. Or, la COVID-19 est la première pandémie de coronavirus documentée de l'histoire. Il s'agit de la cinquième pandémie documentée depuis la grippe espagnole de 1918 ; les quatre pandémies précédentes étaient toutes dues à des virus grippaux ⁽⁴⁾.

Il semblerait que les coronavirus humains aient accumulé des mutations et se soient adaptés au cours des 50 dernières années. Plusieurs épidémies ont eu lieu depuis 1966, date du premier épisode épidémique recensé. La première épidémie mortelle de coronavirus humain a eu lieu en 2002 dans la province du Guangdong, en Chine, et était due au variant SARS-CoV. Elle a été suivie en 2012 par l'épidémie en Arabie saoudite, causée par le variant MERS-CoV. L'épidémie actuelle, due au variant SARS-CoV-2, a débuté en décembre 2019 à Wuhan, en Chine, et s'est ensuite propagée dans le monde entier, devenant la première pandémie de coronavirus à l'origine de la maladie COVID-19 . À présent, plusieurs sous-variants sont présents sur différents continents. Le SARS-CoV-2 a également démontré une transmission inter-espèces entre l'homme et l'animal, et inversement ⁽⁵⁾.

Le développement d'un vaccin contre le coronavirus humain a débuté après l'épidémie de 2002. Plusieurs vaccins contre le SARS-CoV et le MERS-CoV ont été développés et ont fait l'objet d'essais précliniques, mais peu ont été testés chez l'humain. Aucun n'a cependant reçu l'approbation de la FDA ⁽⁶⁾ . Ces efforts se sont avérés précieux pour le développement d'un vaccin contre le SARS-CoV-2 grâce à l'utilisation des données précliniques existantes, notamment celles relatives à la conception des vaccins candidats contre le SARS-CoV et le MERS-CoV ⁽⁷⁾ . À l'heure actuelle, plusieurs vaccins contre le SARS-CoV-2 sont à un stade très avancé ; certains ont déjà reçu une autorisation d'utilisation d'urgence (AUU). Au Royaume-Uni, environ un demi-million de personnes à haut risque ont déjà reçu le vaccin à ARNm de Pfizer . Or, voilà qu'apparaît, en cette période de Noël, une nouvelle souche (ou sous-souche) hautement infectieuse du SARS-CoV-2 au Royaume-Uni. Dénommé provisoirement VUI-202012/01 ou B117, ce variant présente 17 mutations, dont une dans la protéine Spike. Une infectiosité accrue ne signifie pas nécessairement que le virus est devenu plus dangereux pour l'homme. Naturellement, on peut se demander si ces vaccins resteront suffisamment efficaces contre les nouveaux variants. Il est avancé qu'une mutation isolée dans la protéine Spike ne devrait pas rendre les vaccins (ciblant la région Spike) inefficaces, mais qu'avec l'accumulation des mutations au fil du temps, les vaccins pourraient nécessiter un ajustement précis pour compenser la dérive antigénique ^(8,9).

Approche par anticorps : un accent renouvelé sur les anticorps neutralisants peut être impératif 

C’est dans ce contexte que l’approche par anticorps (impliquant des anticorps neutralisants contre le virus SARS-CoV-2 et des anticorps thérapeutiques contre l’hyperinflammation associée à la COVID-19 ) prend toute son importance. Les anticorps neutralisants contre le virus SARS-CoV-2 et ses variants pourraient constituer un outil d’immunité passive immédiatement opérationnel.

Les anticorps neutralisants ciblent directement les virus chez l'hôte et peuvent assurer une protection rapide, notamment contre les nouveaux variants. Cette approche, bien que peu développée à ce jour, présente un potentiel pour résoudre le problème de la dérive antigénique et des risques d'inadéquation vaccinale posés par le virus SARS-CoV-2, qui mute et évolue rapidement . Au 28 juillet 2020, huit anticorps neutralisants contre le SARS-CoV-2 ( LY-CoV555, JS016, REGN-COV2, TY027, BRII-196, BRII-198, CT-P59 et SCTA01) étaient en cours d'évaluation clinique. Parmi ces anticorps, LY-CoV555 est un anticorps monoclonal (AcM) . VIR-7831, LY-CoV016, BGB-DXP593, REGN-COV2 et CT-P59 sont d'autres anticorps monoclonaux testés comme anticorps neutralisants. Les cocktails d'anticorps peuvent contrer toute résistance potentielle développée contre un seul anticorps neutralisant ; c'est pourquoi des cocktails tels que REGN-COV2, AZD7442 et COVI-SHIELD font actuellement l'objet d'essais cliniques. Cependant, certaines souches peuvent développer progressivement une résistance à ces cocktails. De plus, il existe un risque de facilitation de l'infection par les anticorps (ADE) en raison d' anticorps qui se lient uniquement au virus sans pouvoir le neutraliser, ce qui aggrave l'évolution de la maladie ^(10,11) . Un travail de recherche innovant et continu est nécessaire pour résoudre ces problèmes.

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Article connexe : COVID-19 : Début des essais d’« anticorps neutralisants » au Royaume-Uni

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Références: 

1. Elena S et Sanjuán R., 2005. Valeur adaptative des taux de mutation élevés de l'ARN Virus: Séparer les causes des conséquences. Journal ASM de virologie. EST CE QUE JE: https://doi.org/10.1128/JVI.79.18.11555-11558.2005   

2. Bębenek A. et Ziuzia-Graczyk I., 2018. Fidélité de la réplication de l'ADN : une question de relecture. Génétique actuelle. 2018 ; 64(5) : 985-996. EST CE QUE JE: https://doi.org/10.1007/s00294-018-0820-1  

3. Pachetti M., Marini B., et al., 2020. Les points chauds émergents de la mutation SARS-CoV-2 incluent une nouvelle variante de l'ARN polymérase dépendante de l'ARN. Journal of Translational Medicine volume 18, Numéro d'article : 179 (2020). Publication : 22 avril 2020. DOI : https://doi.org/10.1186/s12967-020-02344-6 

4. Liu Y., Kuo R. et Shih H., 2020. COVID-19 : La première pandémie de coronavirus documentée de l'histoire. Revue biomédicale. Volume 43, numéro 4, août 2020, pages 328-333. EST CE QUE JE: https://doi.org/10.1016/j.bj.2020.04.007  

5. Munnink B., Sikkema R., et al., 2020. Transmission du SRAS-CoV-2 dans les élevages de visons entre humains et visons et retour aux humains. Sciences 10 novembre 2020 : eabe5901. EST CE QUE JE: https://doi.org/10.1126/science.abe5901  

6. Li Y., Chi W., et al., 2020. Développement d'un vaccin contre le coronavirus : du SRAS et du MERS au COVID-19. Journal of Biomedical Science volume 27, Numéro d'article : 104 (2020). Publication : 20 décembre 2020. DOI : https://doi.org/10.1186/s12929-020-00695-2  

7. Krammer F., 2020. Vaccins SARS-CoV-2 en développement. Nature volume 586, pages 516 à 527 (2020). Publication : 23 septembre 2020. DOI : https://doi.org/10.1038/s41586-020-2798-3  

8. Koyama T., Weeraratne D., et al., 2020. Emergence de variantes de dérive pouvant affecter le développement du vaccin COVID-19 et le traitement des anticorps. Pathogènes 2020, 9(5), 324 ; EST CE QUE JE: https://doi.org/10.3390/pathogens9050324  

9. BMJ 2020. Point de presse. Covid-19 : une nouvelle variante de coronavirus est identifiée au Royaume-Uni. Publié le 16 décembre 2020. DOI : https://doi.org/10.1136/bmj.m4857  

10. Renn A., Fu Y., et al., 2020. Un pipeline d'anticorps neutralisants fructueux donne l'espoir de vaincre le SRAS-Cov-2. Tendances des sciences pharmacologiques. Volume 41, numéro 11, novembre 2020, pages 815-829. EST CE QUE JE: https://doi.org/10.1016/j.tips.2020.07.004  

11. Tuccori M., Ferraro S., et al., 2020. Anticorps monoclonaux neutralisants anti-SARS-CoV-2 : pipeline clinique. mAbs Volume 12, 2020 – Numéro 1. Publié en ligne : 15 décembre 2020. DOI : https://doi.org/10.1080/19420862.2020.1854149 

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