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Inflammasome NLRP3 : une nouvelle cible médicamenteuse pour le traitement des patients COVID-19 gravement malades

COVID-19Inflammasome NLRP3 : une nouvelle cible médicamenteuse pour le traitement des patients COVID-19 gravement malades

Plusieurs études indiquent que l'activation de l'inflammasome NLRP3 est responsable du syndrome de détresse respiratoire aiguë et/ou des lésions pulmonaires aiguës (ARDS/ALI) observés chez les patients COVID-19 gravement malades, qui entraînent souvent la mort par défaillance multiviscérale. Cela suggère que NLRP3 pourrait jouer un rôle très important dans l'évolution clinique. Par conséquent, il est urgent de tester cette hypothèse pour explorer NLRP3 en tant que cible médicamenteuse possible pour lutter contre le COVID-19.

La maladie COVID-19 a fait des ravages dans le monde entier, affectant des millions de vies et perturbant l'ensemble de l'économie mondiale. Des chercheurs de plusieurs pays travaillent contre la montre pour trouver un remède contre le COVID-19 afin que les gens puissent être guéris rapidement et que la normalité puisse être rétablie. Les principales stratégies actuellement exploitées comprennent le développement de nouveaux médicaments et la réutilisation de médicaments existants.1,2 qui sont basées sur les cibles médicamenteuses identifiées en étudiant les interactions virales avec l'hôte, en ciblant les protéines virales pour arrêter la multiplication virale et le développement de vaccins. Comprendre la pathologie de la maladie COVID-19 plus en détail en comprenant son mécanisme d'action, peut conduire à l'identification de nouvelles cibles médicamenteuses qui peuvent être utilisées pour développer de nouvelles et réutiliser des cibles existantes médicaments contre ces cibles.

Alors que la majorité (environ 80 %) des patients atteints de la maladie COVID-19 développent une fièvre légère, de la toux, ressentent des douleurs musculaires et se rétablissent en 14 à 38 jours, la plupart gravement les patients malades et ceux qui ne se rétablissent pas développent un syndrome de détresse respiratoire aiguë et/ou une lésion pulmonaire aiguë (SDRA/ALI), entraînant une défaillance multiviscérale entraînant la mort3. La tempête de cytokines a été impliquée dans le développement du SDRA/ALI4. Cette tempête de cytokines est peut-être déclenchée par l'activation de l'inflammasome NLRP3 (un complexe protéique multimérique qui initie des réponses inflammatoires lors de l'activation par divers stimuli5) par les protéines SARS-CoV-26-9 qui implique NLRP3 en tant que composant physiopathologique majeur dans le développement du SDRA/ALI10-14, qui conduit à une insuffisance respiratoire chez les patients.

NLRP3 joue un rôle important dans le système immunitaire inné. Dans un état physiologique normal, NLRP3 existe dans un état inactif lié par des protéines spécifiques dans le cytoplasme. Lors de l'activation par des stimuli, il déclenche des réponses inflammatoires qui provoquent finalement la mort des cellules infectées qui sont éliminées du système, et NLRP3 revient à son état inactif. L'inflammasome NLRP3 contribue également à l'activation plaquettaire, à l'agrégation et à la formation de thrombus in vitro15. Cependant, dans un état physiopathologique tel qu'une infection par COVID-19, une activation dérégulée de NLRP3 se produit, provoquant une tempête de cytokines. La libération de cytokines pro-inflammatoires provoque une infiltration des alvéoles dans les poumons conduisant à une inflammation pulmonaire fulminante et à une insuffisance respiratoire ultérieure, mais peut également provoquer une thrombose par rupture de plaques dans les vaisseaux en raison de l'inflammation. L'inflammation du muscle cardiaque a été dans une partie importante des patients hospitalisés avec COVID-1916.

De plus, il a été démontré que l'inflammasome NLRP3 participe, lors d'une stimulation spécifique, à la pathogenèse de l'infertilité masculine via l'induction de cytokines inflammatoires dans les cellules de Sertoli.17.

Par conséquent, compte tenu des rôles mentionnés ci-dessus, l'inflammasome NLRP3 semble jouer un rôle très important dans l'évolution clinique des patients COVID-19 gravement malades. Par conséquent, il est urgent de tester cette hypothèse pour explorer l'inflammasome NLRP3 en tant que cible médicamenteuse pour lutter contre le COVID-19. Cette hypothèse est mise à l'épreuve par des scientifiques grecs qui ont prévu un essai clinique randomisé appelé GRECCO-19 pour étudier les effets inhibiteurs de la colchicine sur l'inflammasome NLRP3.18.

En outre, des études sur les rôles de l'inflammasome NLRP3 fourniront également des informations supplémentaires sur la pathologie et la progression de la maladie COVID-19. Cela aidera les cliniciens à mieux prendre en charge les patients, en particulier ceux présentant des comorbidités telles que les maladies cardiovasculaires et les patients âgés. Chez les patients âgés, les défauts liés à l'âge dans les cellules T et B provoquent une expression accrue des cytokines, entraînant des réponses pro-inflammatoires plus prolongées, entraînant potentiellement de mauvais résultats cliniques16.

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Références:

1. Soni R., 2020. Une nouvelle approche pour « réutiliser » les médicaments existants pour COVID-19. Scientifique européen. Publié le 07 mai 2020. Disponible en ligne sur https://www.scientificeuropean.co.uk/a-novel-approach-to-repurpose-existing-drugs-for-COVID-19 Consulté le 08 mai 2020.

2. Soni R., 2020. Vaccins contre le COVID-19 : course contre la montre. Scientifique européen. Publié le 14 avril 2020. Disponible en ligne sur https://www.scientificeuropean.co.uk/vaccines-for-covid-19-race-against-time Consulté le 07 mai 2020.

3. Liming L., Xiaofeng L., et al 2020. Une mise à jour sur les caractéristiques épidémiologiques de la pneumonie à nouveau coronavirus (COVID-19). Journal chinois d'épidémiologie, 2020,41 : pré-publication en ligne. EST CE QUE JE:

4. Chousterman BG, Swirski FK, Weber GF. 2017. Pathogénie de la tempête de cytokines et de la septicémie. Séminaires en Immunopathologie. Juil 2017;39(5):517-528. EST CE QUE JE: https://doi.org/10.1007/s00281-017-0639-8

5. Yang Y, Wang H, Kouadir M, et al., 2019. Avancées récentes dans les mécanismes d'activation de l'inflammasome NLRP3 et de ses inhibiteurs. Mort cellulaire et maladie 10, numéro d'article : 128 (2019). EST CE QUE JE: https://doi.org/10.1038/s41419-019-1413-8

6. Nieto-Torres JL, Verdiá-Báguena,C., Jimenez-Guardeño JM et al. 2015. La protéine E du coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère transporte des ions calcium et active l'inflammasome NLRP3. Virologie, 485 (2015), pp. 330-339, DOI : https://doi.org/10.1016/j.virol.2015.08.010

7. Shi CS, Nabar NR, et al 2019. Le cadre de lecture ouvert SARS-Coronavirus-8b déclenche les voies de stress intracellulaire et active les inflammasomes NLRP3. Découverte de la mort cellulaire, 5 (1) (2019) p. 101, DOI : https://doi.org/10.1038/s41420-019-0181-7

8. Siu KL, Yuen KS, et al 2019. La protéine ORF3a du coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère active l'inflammasome NLRP3 en favorisant l'ubiquitination TRAF3-dépendante de l'ASC. FASEB J, 33 (8) (2019), pp. 8865-8877, DOI : https://doi.org/10.1096/fj.201802418R

9. Chen LY, Moriyama, M., et al 2019. Le coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère, la viroporine 3a, active l'inflammasome NLRP3. Frontier Microbiology, 10 (janvier) (2019), p. 50, DOI : https://doi.org/10.3389/fmicb.2019.00050

10. Grailer JJ, Canning BA, et al. 2014. Rôle critique de l'inflammasome NLRP3 lors d'une lésion pulmonaire aiguë. J Immunol, 192 (12) (2014), pages 5974-5983. EST CE QUE JE: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1400368

11. Li D, Ren W, et al, 2018. Régulation de l'inflammasome NLRP3 et de la pyroptose des macrophages par la voie de signalisation p38 MAPK dans un modèle murin de lésion pulmonaire aiguë. Mol Med Rep, 18 (5) (2018), pp. 4399-4409. EST CE QUE JE: https://doi.org/10.3892/mmr.2018.9427

12. Jones HD, Crother TR, et al 2014. L'inflammasome NLRP3 est requis pour le développement de l'hypoxémie dans les lésions pulmonaires aiguës par LPS/ventilation mécanique. Am J Respir Cell Mol Biol, 50 (2) (2014), pp. 270-280. EST CE QUE JE: https://doi.org/10.1165/rcmb.2013-0087OC

13. Dolinay T, Kim YS, et al 2012. Les cytokines régulées par l'inflammasome sont des médiateurs essentiels des lésions pulmonaires aiguës. Am J Respir Crit Care Med, 185 (11) (2012), pp. 1225-1234. EST CE QUE JE: https://doi.org/10.1164/rccm.201201-0003OC

14. Académie bulgare des sciences 2020. Actualités - De nouvelles preuves cliniques confirment l'hypothèse des scientifiques du BAS pour le rôle de l'inflammasome NLRP3 dans la pathogenèse des complications du COVID-19. Publié le 29 avril 2020. Disponible en ligne sur http://www.bas.bg/en/2020/04/29/new-clinical-evidence-confirms-the-hypothesis-of-scientists-of-bas-for-the-role-of-nlrp3-inflammasome-in-the-pathogenesis-of-complications-in-covid-19/ Consulté le 06 mai 2020.

15. Qiao J, Wu X, et al. 2018. NLRP3 régule l'intégrine plaquettaire ΑIIbβ3 Outside-InSignaling, Hemostasis And Arterial Thrombosis. Hématologie Septembre 2018 103 : 1568-1576 ; EST CE QUE JE: https://doi.org/10.3324/haematol.2018.191700

16. Zhou F, Yu T, et al. 2020. Évolution clinique et facteurs de risque de mortalité des patients adultes hospitalisés atteints de COVID-19 à Wuhan, Chine : étude de cohorte rétrospective. Lancet (mars 2020). EST CE QUE JE: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(20)30566-3

17. Hayrabedyan S, Todorova K, Jabeen A, et al. 2016. Les cellules de Sertoli ont un inflammasome NALP3 fonctionnel qui peut moduler l'autophagie et la production de cytokines. Nature Scientific Reports volume 6, numéro d'article : 18896 (2016). EST CE QUE JE: https://doi.org/10.1038/srep18896

18. Deftereos SG, Siasos G, Giannopoulos G, Vrachatis DA, et al. 2020. L'étude grecque sur les effets de la colchicine dans la prévention des complications du COVID-19 (étude GRECCO-19) : justification et conception de l'étude. Identifiant ClinicalTrials.gov : NCT04326790. Journal hellénique de cardiologie (sous presse). EST CE QUE JE: https://doi.org/10.1016/j.hjc.2020.03.002

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Rajeev Soni
Rajeev Sonihttps://www.RajeevSoni.org/
Le Dr Rajeev Soni (ID ORCID : 0000-0001-7126-5864) est titulaire d'un doctorat. en biotechnologie de l'Université de Cambridge, Royaume-Uni et a 25 ans d'expérience de travail à travers le monde dans divers instituts et multinationales tels que The Scripps Research Institute, Novartis, Novozymes, Ranbaxy, Biocon, Biomerieux et en tant que chercheur principal avec US Naval Research Lab dans la découverte de médicaments, le diagnostic moléculaire, l'expression de protéines, la fabrication de produits biologiques et le développement commercial.

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