« Dogme central de la biologie moléculaire » : les « dogmes » et les « chiffres de culte » devraient-ils avoir une place dans la science ?

« Le dogme central de la biologie moléculaire décrit le transfert précis, résidu par résidu, de l'information séquentielle de l'ADN aux protéines via l'ARN. Il stipule que cette information est unidirectionnelle, de l'ADN vers les protéines, et ne peut être transférée d'une protéine à une autre ni à un acide nucléique » (Crick F., 1970).

Stanley Miller a mené des expériences en 1952 et en 1959 afin de comprendre et de décrypter les origines de la vie dans l'environnement terrestre primitif. Il a vécu jusqu'en 2007. À son époque, l'ADN était considéré comme une molécule biologique essentielle , voire la plus importante en termes de polymère informationnel. Pourtant, Miller semble avoir totalement omis de mentionner explicitement la notion de « molécule informationnelle liée aux acides nucléiques » dans ses travaux et ses réflexions.

Un aspect curieux de l'expérience de Miller est de comprendre pourquoi il n'a pas cherché de polymère informationnel d'acide nucléique dans les conditions de la Terre primitive, se concentrant uniquement sur les acides aminés. Est-ce parce qu'il n'a pas utilisé de précurseurs de phosphate, alors que le phosphore était probablement présent lors des éruptions volcaniques primitives ? ​​Ou bien a-t-il supposé que seules les protéines pouvaient être le polymère informationnel et s'est-il donc limité à la recherche d'acides aminés ? Était-il convaincu que les protéines sont à l'origine de la vie et a-t-il donc uniquement recherché l'existence d'acides aminés dans son expérience ? Ou bien était-il persuadé que les protéines remplissent toutes les fonctions du corps humain et constituent la base de notre phénotype, et sont donc plus importantes que les acides nucléiques, comme il pouvait le penser à l'époque ?

On savait beaucoup de choses sur les protéines et leur fonctionnalité il y a 70 ans et moins sur les acides nucléiques à cette époque. Puisque les protéines sont responsables de toutes les réactions biologiques dans le corps, Miller a donc pensé qu'elles devraient être porteuses d'informations ; et a donc cherché des éléments constitutifs de protéines uniquement dans ses expériences. Il est plausible que des éléments constitutifs d'acides nucléiques se soient également formés, mais qu'ils soient présents en quantités infimes qui n'ont pas pu être détectées en raison du manque d'instruments sophistiqués.

La structure de l'ADN a été révélée un an plus tard, en 1953. Cette découverte proposait une structure en double hélice et abordait sa propriété de réplication. Elle a donné naissance au célèbre « dogme central de la biologie moléculaire » en 1970, formulé par le célèbre scientifique Francis Crick ! ^¹ Les scientifiques ont tellement adhéré à ce dogme central et en ont été convaincus qu'ils n'ont pas cherché de précurseurs d'acides nucléiques dans les conditions primitives de la Terre.

L'histoire ne semble pas s'arrêter à Miller ; depuis très longtemps, personne ne semble avoir recherché de précurseurs d'acides nucléiques dans les conditions primitives de la Terre – ce qui est surprenant dans ce domaine scientifique en constante évolution. Bien que des synthèses d'adénine dans un contexte prébiotique aient été rapportées², ^les travaux significatifs sur la synthèse prébiotique de précurseurs de nucléotides sont dus à Sutherland³ ^à partir de 2009. En 2017, des chercheurs⁴ ^ont simulé des conditions réductrices similaires à celles utilisées par Miller et Urey pour produire des nucléobases d'ARN à l'aide de décharges électriques et d'impacts de plasma générés par laser de haute puissance.

Si Miller avait réellement considéré les protéines comme des polymères informationnels, la question se pose : « Les protéines sont-elles réellement des polymères informationnels ? » Après près d'un demi-siècle de domination du dogme central, l'article ⁵ de Koonin, publié en 2012 et intitulé « Le dogme central est-il toujours valable ? », vient nuancer ce propos. L'exemple du prion, une protéine mal repliée à l'origine de maladies, est révélateur. Pourquoi la protéine prion mal repliée présente dans l'organisme ne déclenche-t-elle pas de réponse immunitaire et/ou n'est-elle pas éliminée ? Au contraire, cette protéine mal repliée induit le dysfonctionnement d'autres protéines similaires, comme c'est le cas dans la maladie de Crohn. Pourquoi les protéines « saines » sont-elles influencées par la protéine « pathogène » pour se replier incorrectement, et pourquoi la machinerie cellulaire ne parvient-elle pas à empêcher ce processus ? Quelle information cette protéine mal repliée transmet-elle à d'autres protéines similaires, les amenant à adopter un comportement erratique ? De plus, les prions présentent des propriétés extrêmement inhabituelles, notamment une résistance extraordinaire aux traitements qui inactivent même les plus petites molécules d'acide nucléique comme l'irradiation UV à haute dose ^6. Les prions peuvent être détruits par préchauffage à des températures supérieures à 100 °C en présence de détergents suivi d'un traitement enzymatique ⁷.

Des études chez la levure ont montré que les protéines prions possèdent un domaine prion-déterminant désordonné qui déclenche leur transition conformationnelle d'une protéine saine à une protéine « maléfique »^⁸. La conformation prion se forme spontanément à une faible fréquence (de l'ordre de 10^-6)^⁹ et les transitions entre l'état prion et la protéine saine augmentent en conditions de stress^¹⁰ . Des mutants ont été isolés dans des gènes prions hétérologues, présentant une fréquence de formation de prions beaucoup plus élevée ^¹¹.

Les études ci-dessus suggèrent-elles que les protéines prions mal repliées transmettent des informations à d'autres protéines et peuvent éventuellement revenir à l'ADN pour déclencher des mutations dans les gènes prions ? L'assimilation génétique de l'hérédité phénotypique dépendante des prions suggère que cela pourrait être possible. Cependant, jusqu'à présent, la traduction inverse (protéine en ADN) n'a pas été découverte et semble hautement improbable qu'elle le soit jamais en raison de la forte influence du dogme central et du manque potentiel de financement pour de telles entreprises. Cependant, il est concevable que les mécanismes moléculaires sous-jacents au canal de transfert d'information de la protéine à l'ADN soient complètement différents de la traduction inverse hypothétique et puissent se révéler à un moment donné. Il est difficile de répondre à cette question, mais un esprit de recherche libre et sans entrave est la marque de la science et se marier avec un dogme ou un culte est un anathème pour la science et a le potentiel de programmer la pensée de la communauté scientifique.

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Références:

1. Crick F., 1970. Dogme central de la biologie moléculaire. Nature 227, 561–563 (1970). DOI : https://doi.org/10.1038/227561a0

2. McCollom TM., 2013. Miller-Urey et au-delà : que nous ont appris les 60 dernières années sur les réactions de synthèse organique prébiotiques ? Annual Review of Earth and Planetary Sciences, vol. 41, p. 207-229 (parution : mai 2013). Publié en ligne en avant-première le 7 mars 2013. DOI : https://doi.org/10.1146/annurev-earth-040610-133457

3. Powner, M., Gerland, B. et Sutherland, J., 2009. Synthèse de ribonucléotides pyrimidiques activés dans des conditions prébiotiques plausibles. Nature 459, 239–242 (2009). https://doi.org/10.1038/nature08013

4. Ferus M, Pietrucci F, et al. 2017. Formation de nucléobases dans une atmosphère réductrice de Miller-Urey. PNAS 25 avril 2017 ; 114 (17) : 4306-4311 ; première publication : 10 avril 2017. DOI : https://doi.org/10.1073/pnas.1700010114

5. Koonin, EV 2012. Le dogme central est-il toujours valable ? Biol Direct 7, 27 (2012). https://doi.org/10.1186/1745-6150-7-27

6. Bellinger-Kawahara C, Cleaver JE, Diener TO, Prusiner SB : Les prions purifiés de la tremblante résistent à l’inactivation par irradiation UV. J Virol. 1987, 61 (1) : 159-166. Disponible en ligne sur https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3097336/

7. Langeveld JPM, Jeng-Jie Wang JJ, et al 2003. Dégradation enzymatique de la protéine prion dans le tronc cérébral provenant de bovins et de moutons infectés. The Journal of Infectious Diseases, Volume 188, Numéro 11, 1er décembre 2003, Pages 1782-1789. DOI : https://doi.org/10.1086/379664.

8. Mukhopadhyay S, Krishnan R, Lemke EA, Lindquist S, Deniz AA : Un monomère de prion de levure intrinsèquement déplié adopte un ensemble de structures repliées et à fluctuations rapides. Proc Natl Acad Sci US A. 2007, 104 (8) : 2649-2654. 10.1073/pnas.0611503104. DOI : https://doi.org/10.1073/pnas.0611503104

9. Chernoff YO, Newnam GP, Kumar J, Allen K, Zink AD : Mise en évidence d’un mutateur protéique chez la levure : rôle de la chaperonne ssb apparentée à Hsp70 dans la formation, la stabilité et la toxicité du prion [PSI]. Mol Cell Biol. 1999, 19 (12) : 8103-8112. DOI : https://doi.org/10.1128/mcb.19.12.8103

10. Halfmann R, Alberti S, Lindquist S : Prions, homéostasie protéique et diversité phénotypique. Trends Cell Biol. 2010, 20 (3) : 125-133. 10.1016/j.tcb.2009.12.003. DOI : https://doi.org/10.1016/j.tcb.2009.12.003

11. Tuite M, Stojanovski K, Ness F, Merritt G, Koloteva-Levine N : Facteurs cellulaires importants pour la formation de novo des prions de levure. Biochem Soc Trans. 2008, 36 (Pt 5) : 1083-1087. DOI : https://doi.org/10.1042/BST0361083

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