La protéine T MPRSS2 est une cible thérapeutique importante pour le développement de médicaments antiviraux contre la COVID-19. Le MM3122 est un candidat prometteur qui a montré des résultats prometteurs in vitro et sur des modèles animaux.
La recherche de nouveaux médicaments antiviraux contre la COVID-19 est en cours. Cette maladie, qui a semé la désolation ces deux dernières années, a mis à mal l'économie de nombreux pays. Le récepteur ACE2 et la protéase à sérine transmembranaire de type 2 (TMPRSS2) constituent d'excellentes cibles pour la découverte de médicaments, car ils facilitent tous deux l'entrée du virus dans les cellules épithéliales pulmonaires<sup> 1 </sup>. Le domaine de liaison au récepteur (RBD) du SARS-CoV-2 se fixe au récepteur ACE2, et la protéine TMPRSS2 contribue au clivage de la protéine S (Spike) du virus, initiant ainsi l'entrée virale et facilitant également l'échappement au système immunitaire<sup> 2 </sup>. Cet article de synthèse se concentrera sur le rôle et l'expression de la TMPRSS2 dans la population humaine et expliquera pourquoi elle représente une cible thérapeutique intéressante pour le développement d'inhibiteurs, notamment le MM3122<sup> 3 </sup>, un nouveau médicament agissant comme inhibiteur de la TMPRSS2.
La TMPRSS2 appartient à la famille des sérine protéases et est impliquée dans plusieurs processus physiologiques et pathologiques chez l'humain. Lors de la fusion membranaire, la TMPRSS2 clive et active la protéine Spike du SARS-CoV-2, facilitant ainsi l'entrée du virus dans les cellules hôtes. Des études ont établi un lien entre les différences génétiques, les différences liées au sexe et les profils d'expression de la TMPRSS2 et la susceptibilité et la gravité de la COVID-19 . Il a été démontré que l'activité de la TMPRSS2 était plus élevée dans la population italienne que dans les populations d'Asie de l'Est et d'Europe, ce qui a entraîné une mortalité et une gravité accrues de la COVID-19 en Italie<sup> 4</sup> . De plus, l'expression de la TMPRSS2 augmente avec l'âge, rendant les personnes âgées plus vulnérables à la COVID-19<sup> 5</sup> . Une autre étude a montré que des taux de testostérone plus élevés sont associés à une expression accrue de la TMPRSS2<sup> 1 </sup>, ce qui rend les hommes plus vulnérables à la COVID-19 que les femmes âgées. L'expression plus élevée de TMPRSS2 a été impliquée dans le développement du cancer de la prostate chez les hommes 6.
Le développement du MM3122 repose sur une conception rationnelle de médicaments basée sur la structure . Ce composé appartient à la classe des cétobenzothiazoles, dont la structure est distincte et qui présentent une activité supérieure à celle des inhibiteurs connus existants, tels que le camostat et le nafamostat. Le MM3122 présente une CI₅₀ ( concentration inhibitrice à 50 %) de 340 pM (picomolaire) contre la protéine TMPRSS2 recombinante et une CE₅₀ de 74 nM pour l'inhibition des effets cytopathiques induits par le virus SARS-CoV-2 dans les cellules Calu-3³ . Des études chez la souris ont démontré l'excellente stabilité métabolique et la bonne tolérance du MM3122, avec une demi-vie de 8.6 h dans le plasma et de 7.5 h dans le tissu pulmonaire. Ces caractéristiques, associées à son efficacité in vitro, font du MM3122 un candidat prometteur pour des évaluations in vivo complémentaires , ouvrant la voie à un traitement contre la COVID-19.
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Références:
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- Choudhary S, Sreenivasulu K, Mitra P, Misra S, Sharma P. 2021. Rôle des variants génétiques et de l'expression des gènes dans la susceptibilité et la gravité de COVID-19. Ann Lab Med 2021 ; 41:129-138. EST CE QUE JE: https://doi.org/10.3343/alm.2021.41.2.129
- Peng J, Sun J, Zhao J et al., 2021. Différences d'âge et de sexe dans les expressions ACE2 et TMPRSS2 dans les cellules épithéliales buccales. J Transl Med 19 358 (2021). EST CE QUE JE: https://doi.org/10.1186/s12967-021-03037-4
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