Pour la première fois, la livraison de matériel génétique a induit la dédifférenciation et la prolifération des cellules cardiaques dans un modèle de grand animal après un infarctus du myocarde. Cela a conduit à une amélioration des fonctions cardiaques.
Selon l'OMS , environ 25 millions de personnes dans le monde sont victimes d' infarctus . Un infarctus du myocarde est provoqué par l'obstruction soudaine d'une artère coronaire. Il entraîne des lésions structurelles permanentes du cœur du patient survivant, dues à la formation de cicatrices, et l'organe est incapable de compenser la perte de muscle cardiaque . Ceci peut fréquemment conduire à une insuffisance cardiaque, voire au décès. Le cœur des mammifères ne peut se régénérer qu'immédiatement après la naissance, contrairement à celui des poissons et des salamandres qui possèdent cette capacité tout au long de leur vie. Chez l'humain, les cardiomyocytes sont par conséquent incapables de se répliquer et de régénérer les tissus endommagés. Des tentatives de thérapie par cellules souches pour régénérer le cœur chez un animal de grande taille ont été menées, mais sans succès jusqu'à présent.
Il a été établi auparavant que de nouveaux tissus pouvaient se former dans le cœur par dédifférenciation de cardiomyocytes déjà existants et par prolifération de cardiomyocytes. Des niveaux limités de prolifération des cardiomyocytes ont été observés chez les mammifères adultes, y compris les humains, améliorant ainsi cette propriété est considérée comme un moyen potentiel d'obtenir une réparation cardiaque.
Des études antérieures menées chez la souris ont montré que la prolifération des cardiomyocytes peut être contrôlée par thérapie génique via les microARN (miARN), grâce à une meilleure compréhension du processus de maturation des cardiomyocytes. Les microARN, petites molécules d'ARN non codantes, régulent l'expression des gènes dans divers processus biologiques. La thérapie génique est une technique expérimentale qui consiste à introduire du matériel génétique dans les cellules afin de compenser des gènes anormaux ou de permettre l'expression d'une ou plusieurs protéines essentielles, dans le but de traiter ou de prévenir une maladie. Le matériel génétique est délivré par des vecteurs viraux capables d'infecter les cellules. Les virus adéno-associés sont généralement utilisés en raison de leur efficacité et de leur potentiel, et de leur innocuité pour une utilisation à long terme, car ils ne provoquent pas de maladie chez l'homme. Une étude antérieure de thérapie génique chez la souris a montré que certains miARN humains peuvent stimuler la régénération cardiaque après un infarctus du myocarde.
Dans une nouvelle étude publiée dans Nature le 8 mai, des chercheurs décrivent une thérapie génique capable d'induire la guérison et la régénération des cellules cardiaques après un infarctus, et ce pour la première fois chez le porc, un modèle animal de grande taille cliniquement pertinent. Après un infarctus du myocarde chez des porcs, les chercheurs ont injecté directement dans le tissu myocardique un petit fragment de matériel génétique, le microARN-199a, à l'aide d'un vecteur viral adéno-associé de sérotype 6. Les résultats ont montré que la fonction cardiaque des porcs était complètement réparée et rétablie après un mois, comparativement au groupe témoin. Au total, 25 animaux traités ont présenté des améliorations significatives de la fonction contractile, une augmentation de la masse musculaire et une diminution de la fibrose cardiaque. La taille des cicatrices a été réduite de moitié. Chez les animaux traités, l'expression de cibles connues du microARN-199a était diminuée, notamment celle de deux facteurs de la voie Hippo, un régulateur important de la taille et de la croissance des organes, impliqué dans la prolifération, l'apoptose et la différenciation cellulaires. La diffusion du miRNA-199a était limitée au muscle cardiaque injecté. L'imagerie a été réalisée par imagerie par résonance magnétique cardiaque (IRM-C), en utilisant le rehaussement tardif au gadolinium (RTG).
L'étude souligne l'importance d'un dosage prudent dans cette thérapie génique particulière. L'expression à long terme, persistante et incontrôlée du microARN a provoqué la mort subite par arythmie de la majorité des sujets porcins qui étaient traités. Ainsi, la conception et la livraison d'imitateurs de miARN artificiels sont nécessaires, car le transfert de gènes à médiation virale peut ne pas être en mesure d'atteindre efficacement l'objectif souhaité.
La présente étude montre que l'administration d'un « médicament génétique » efficace peut induire une dédifférenciation et une prolifération des cardiomyocytes, stimulant ainsi la réparation cardiaque dans un modèle de grand animal - ici un porc dont l'anatomie et la physiologie cardiaques sont similaires à celles des humains. Le dosage serait d'une importance critique. L'étude renforce l'attrait des miARN en tant qu'outils génétiques en raison de leur capacité à réguler et contrôler les niveaux de plusieurs gènes en même temps. L'étude passera bientôt aux essais cliniques. Grâce à cette thérapie, de nouveaux traitements efficaces pourraient être développés pour les maladies cardiovasculaires sévères.
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Sources)
1. Gabisonia K. et al. 2019. La thérapie par microARN stimule la réparation cardiaque incontrôlée après un infarctus du myocarde chez le porc. La nature. https://doi.org/10.1038/s41586-019-1191-6
2. Eulalio A. et al. 2012. Le criblage fonctionnel identifie les miARN induisant la régénération cardiaque. La nature. 492. https://doi.org/10.1038/nature11739
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