Cobenfy (KarXT) : un antipsychotique plus atypique pour le traitement de la schizophrénie

Cobenfy (également connu sous le nom de KarXT), une combinaison des médicaments xanoméline et chlorure de trospium, a été étudié pour être efficace dans le traitement de la schizophrénie et a été approuvé par la FDA comme antipsychotique en septembre 2024¹Il s'agit cependant d'un type de traitement de la schizophrénie complètement nouveau, car tous les médicaments antérieurs sont des antagonistes du récepteur de la dopamine (appelés antipsychotiques typiques), D2, et du récepteur de la sérotonine (appelés antipsychotiques atypiques), 5-HT2A.²; alors que la xanoméline est un agoniste des récepteurs muscariniques de l'acétylcholine pour les sous-types M1 et M4³ et le chlorure de trospium est un antagoniste des récepteurs muscariniques de l'acétylcholine pour les sous-types M1, M2 et M3⁴Il s’agit donc d’un nouveau traitement pour la schizophrénie et élucide la probabilité qu’il existe des agents pharmacologiques inutilisés qui pourraient impliquer le ciblage des récepteurs muscariniques de l’acétylcholine pour le traitement de la schizophrénie ou de la psychose en général. 

Schizophrénie Il s'agit d'un trouble psychiatrique caractérisé par des symptômes psychotiques tels que des délires, des hallucinations et un manque de motivation. Il est supposé être régulé principalement par le système dopaminergique et implique potentiellement également le système sérotoninergique.⁵Cependant, les récepteurs muscariniques de l'acétylcholine sont connus pour interagir fortement avec les neurones dopaminergiques, influençant leur libération de dopamine dans les synapses neuronales et les effets postsynaptiques.⁶C'est par ce mécanisme qu'un antipsychotique antérieur, la clozapine, qui antagonise les récepteurs de la sérotonine et de la dopamine, est censé avoir un profil d'effets secondaires favorable contrairement à d'autres antipsychotiques en raison de son antagonisme des récepteurs M1 de l'acétylcholine⁵. 

Trois essais cliniques randomisés contrôlés par placebo ont utilisé l'association de médicaments en monothérapie pour le traitement de patients atteints de schizophrénie qui présentaient une exacerbation aiguë de la psychose, les essais ayant duré 5 semaines.⁷. La combinaison de médicaments a considérablement surpassé le placebo dans le traitement des symptômes schizophréniques tels que mesurés par l'échelle PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) dans les essais cliniques, en particulier en ce qui concerne les symptômes négatifs tels que le manque de motivation et les déficits de communication, ce qui suggère qu'il s'agit d'un traitement antipsychotique efficace⁷.  

Les bénéfices cliniquement démontrés du ciblage du système cholinergique pour le traitement de la schizophrénie et de la psychose démontrent le potentiel de nouveaux traitements pour ces troubles psychiatriques qui peuvent avoir un profil d’effets secondaires favorable par rapport aux antipsychotiques classiques. 

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Références  

1. Communiqué de presse de la FDA – La FDA approuve un médicament doté d’un nouveau mécanisme d’action pour le traitement de la schizophrénie. Publié le 26 septembre 2024. Disponible à l’adresse https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-drug-new-mechanism-action-treatment-schizophrenia  

2. Chokhawala K, Stevens L. Médicaments antipsychotiques. [Mis à jour le 2023 février 26]. Dans : StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL) : StatPearls Publishing ; 2024 janv.-. Disponible sur : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK519503/ 

3. Xanomeline. Science Direct. Disponible sur https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/xanomeline  

4. Rovner, ES Le chlorure de trospium dans la prise en charge de la vessie hyperactive. Drugs 64, 2433–2446 (2004). https://doi.org/10.2165/00003495-200464210-00005  

5. McCutcheon, Robert A. et al. Schizophrénie, dopamine et striatum : de la biologie aux symptômes. Tendances en neurosciences, volume 42, numéro 3, 205 – 220. DOI : DOI : https://doi.org/10.1016/j.tins.2018.12.004  

6. Threlfell1 S. et Cragg SJ, 2011. Signalisation dopaminergique dans le striatum dorsal et ventral : le rôle dynamique des interneurones cholinergiques. Front. Syst. Neurosci., 03 mars 2011. Volume 5 – 2011. DOI : https://doi.org/10.3389/fnsys.2011.00011  

7. Horan WP, et al 2024. Efficacité de KarXT sur les symptômes négatifs dans la schizophrénie aiguë : une analyse post hoc des données regroupées de 3 essais. Recherche sur la schizophrénie. Volume 274, décembre 2024, pages 57-65. DOI : https://doi.org/10.1016/j.schres.2024.08.001  

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