La production de glucose médiée par le glucagon dans le foie peut contrôler et prévenir le diabète

Un marqueur important du développement du diabète a été identifié.

Les deux hormones importantes produites par le pancréas, le glucagon et l'insuline , régulent la glycémie en fonction de l'alimentation. Le glucagon stimule la production hépatique de glucose (PHG), tandis que l'insuline la diminue. Toutes deux contribuent à l'homéostasie glycémique. À jeun, le glucagon est sécrété par les cellules α du pancréas pour augmenter la glycémie et protéger l'organisme de l'hypoglycémie, une affection caractérisée par une chute brutale du taux de glucose sanguin et l'apparition de symptômes. Le glucagon est impliqué dans le développement de l'hyperglycémie diabétique lorsque la PHG est augmentée. L'insuline, quant à elle, inhibe la production de glucose par la régulation transcriptionnelle dans les cellules hépatiques . Le facteur de transcription Foxo1 joue un rôle crucial dans la régulation de l'expression des gènes et la stimulation de la PHG en augmentant l'expression des gènes responsables de la production de glucose. Un dérèglement de la PHG est considéré comme un mécanisme primaire clé dans le développement du diabète de type 2.

Dans une étude publiée dans la revue Diabetes , des chercheurs de l'université Texas A&M (États-Unis) ont cherché à comprendre le rôle de Foxo1 dans la régulation de la production hépatique de glucose (PHG) par le glucagon. Leur objectif était de mieux appréhender les mécanismes fondamentaux de l'homéostasie glycémique et la pathogenèse du diabète. Le glucagon agit en se liant à un récepteur couplé aux protéines G (RCPG), stimulant ainsi la membrane cellulaire et l'activation de la protéine kinase A, qui induit ensuite l'expression de gènes augmentant la glycémie. Chez les personnes diabétiques , les taux de glucagon sont extrêmement élevés , ce qui stimule une production excessive de PHG.

Des chercheurs ont étudié la régulation de Foxo1 par phosphorylation, c'est-à-dire la fixation d'un groupe phosphoryle. La phosphorylation est essentielle à la fonction des protéines et est responsable de l'activation ou de la désactivation de près de 50 % des enzymes présentes dans notre organisme, régulant ainsi leur activité. Les chercheurs ont utilisé un modèle murin et l'édition génique pour générer des souris transgéniques Foxo1 « knock-in ». Chez ces souris (à jeun), Foxo1 était stabilisé dans le foie lorsque le taux d'insuline diminuait et celui de glucagon augmentait dans le sang. L'étude a clairement montré que la suppression de Foxo1 hépatique entraînait une diminution de la production hépatique de glucose (PHG) et de la glycémie chez les souris. Un nouveau mécanisme a donc été identifié pour la première fois : Foxo1 intervient dans la signalisation du glycogène par phosphorylation afin de contrôler la glycémie.

Foxo1 est une protéine importante qui agit comme médiateur dans diverses voies intégrant hormones et autres protéines pour réguler la sensibilité à l'insuline. Étant donné la présence de taux élevés de glucagon dans les diabètes de type 1 et de type 2 , Foxo1 joue un rôle important dans le mécanisme fondamental conduisant à l'hyperglycémie diabétique. L'étude suggère que la production hépatique de glucose (PHG) induite par le glucagon pourrait constituer une intervention thérapeutique potentielle pour le contrôle et la prévention du diabète.

***

Sources)

Yuxin W et al. 2018. Nouveau mécanisme de phosphorylation de Foxo1 dans la signalisation du glucagon et le contrôle de l'homéostasie du glucose. Diabetes . 67(11). https://doi.org/10.2337/db18-0674

***