Des expériences chez la souris montrent que l'injection d'oligonucléotides antisens modifiés par des acides nucléiques à pont aminé (amNA-ASO) dans le cerveau est une approche puissante et efficace pour cibler la protéine SNCA pour le traitement de la maladie de Parkinson
Plus de 10 millions de personnes dans le monde souffrent de Maladie de Parkinson – une maladie neurodégénérative dans laquelle les patients présentent une perte de neurones dopaminergiques dans le cerveau. Les symptômes de cette maladie comprennent des tremblements, une rigidité musculaire, un mouvement ralenti et une perte de posture. La cause exacte de la maladie de Parkinson n'est pas claire et on pense que les déclencheurs génétiques et environnementaux ont des implications importantes. Il n'existe aucun traitement pour contrôler l'apparition et la progression de ce maladie. Les traitements disponibles pour la maladie de Parkinson maladie seulement aider à la gestion des symptômes.
Une caractéristique clé de la maladie de Parkinson est la présence de corps de Lewy – des amas de substances à l'intérieur cerveau cellules. Chez les patients atteints de la maladie de Parkinson, des niveaux accrus d'une protéine naturelle et courante appelée alpha-synucléine (SNCA) s'accumulent dans ces corps de Lewy sous forme d'amas qui ne peuvent pas être décomposés. Il est bien établi que des niveaux accrus de SNCA augmentent le risque de maladie de Parkinson car ils provoquent un dysfonctionnement et une toxicité. Le SNCA est un traitement prometteur pour la maladie de Parkinson.
Dans une étude publiée le 21 mai dans Rapports scientifiques, les scientifiques visaient à cibler l'alpha-synucléine pour un nouveau traitement possible de la maladie de Parkinson en utilisant la thérapie génique in vivo expériences. Empêcher l'expression de cette protéine cruciale pourrait retarder l'apparition ou probablement modifier l'évolution de la maladie. L'oligonucléotide antisens (ASO) est une thérapie génique potentielle pour cibler le gène SNCA. Dans les travaux en cours, les chercheurs ont entrepris d'améliorer l'efficacité des ASO pour in vivo expériences. Après avoir conçu de courts fragments d'ADN qui sont des images miroir de sections du produit du gène de l'alpha-synucléine, les chercheurs ont établi les fragments génétiques en ajoutant des ponts aminés en utilisant des radicaux aminés pour connecter les molécules. Les fragments maintenant appelés oligonucléotides antisens modifiés par des acides nucléiques à pont aminé (amNA-ASO) ont plus de stabilité, moins de toxicité et plus de puissance pour cibler la SNCA. Ils ont choisi une séquence de 15 nucléotides (après criblage d'une cinquantaine de variantes) qui réussit à réduire de 50 % les taux d'ARNm d'alpha-synucléine. L'amNA-ASO a pu se lier à leur séquence d'ARNm correspondante et empêcher l'information génétique d'être traduite en protéine alpha-synucléine.
Ils ont testé cet amNA-ASO à 15 nucléotides sur un modèle murin de la maladie de Parkinson où il a été livré avec succès au cerveau directement par injection intracérébroventriculaire sans avoir besoin de l'aide de transporteurs chimiques. Il a également diminué la production d'alpha-synucléine chez la souris, réduisant ainsi la gravité des symptômes de la maladie après environ 27 jours d'administration. Un célibataire ou Individual injection a été en mesure d'accomplir la tâche. Des résultats similaires ont été observés dans des cellules humaines cultivées en laboratoire.
La présente étude montre que la thérapie génique utilisant l'alpha-synucléine ciblant les amNA-ASO est une stratégie thérapeutique prometteuse pour le traitement de la maladie de Parkinson et de certaines autres formes de démence. Il s'agit de la première étude à montrer l'administration intracérébroventriculaire d'ASO (par l'utilisation d'amNA-ASO) sans avoir besoin d'un transporteur ou d'une conjugaison pour éliminer avec succès les niveaux de SNCA et améliorer la fonction motrice dans un modèle animal de la maladie de Parkinson.
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Sources)
Uehara T. et al. 2019. Oligonucléotides antisens modifiés par acide nucléique ponté amido (AmNA) ciblant l'α-synucléine en tant que nouvelle thérapie pour la maladie de Parkinson. Rapports scientifiques. 9 (1). https://doi.org/10.1038/s41598-019-43772-9
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