L'étude décrit un nouveau mécanisme impliqué dans la progression de la stéatose hépatique non alcoolique et met en évidence la protéine Mitofusine 2 comme ayant le potentiel d'être un modèle de traitement possible
La stéatose hépatique non alcoolique est la maladie du foie la plus fréquente chez les personnes qui ne consomment pas ou très peu d'alcool. Elle touche 25 % de la population mondiale et est particulièrement répandue dans les pays développés. Cette maladie se caractérise par une accumulation excessive de graisse dans les cellules hépatiques, entraînant divers dysfonctionnements du foie. Son diagnostic précoce est difficile. Il n'existe actuellement aucun traitement curatif pour la stéatose hépatique non alcoolique et les médecins recommandent généralement une perte de poids. Dans sa forme la plus grave, la stéatohépatite non alcoolique (NASH), l'accumulation de graisse s'accompagne d'inflammation, de mort cellulaire et de fibrose.
Une étude publiée dans Cell le 2 mai 2019 propose une nouvelle cible thérapeutique potentielle pour le traitement de la stéatose hépatique non alcoolique (NASH) . Les chercheurs ont identifié une protéine mitochondriale appelée mitofusine 2, qui pourrait constituer un facteur protecteur contre cette pathologie. Leur étude a révélé de faibles taux de mitofusine 2 chez les patients atteints de NASH, d'après les biopsies hépatiques réalisées . Ces faibles taux étaient présents dès les premiers stades de la maladie, suggérant qu'elle se développe lorsque le taux de mitofusine 2 diminue dans les cellules hépatiques. Un phénomène similaire a été observé dans les cellules hépatiques d'un modèle murin de NASH . Chez ces souris, la diminution des taux de mitofusine 2 était responsable d'une inflammation hépatique, d'un métabolisme lipidique anormal, d'une fibrose hépatique et d'un cancer du foie.
Dans des expériences menées sur un modèle murin de NASH, des souris ont été soumises à un régime alimentaire pendant 2 semaines et des adénovirus codant pour la protéine Mitofusine 2 ont été injectés par voie intraveineuse à des souris. Le virus a été spécifiquement modifié pour exprimer artificiellement les protéines. Les foies de ces souris ont été analysés après 1 semaine. Les résultats ont montré que l'état de la NASH s'est amélioré chez la souris avec une amélioration significative du métabolisme des lipides.
Des expériences détaillées ont révélé que la protéine membranaire mitofusine 2 se lie directement à la phosphatidylsérine (PS), principalement synthétisée dans le réticulum endoplasmique (RE), et facilite son transfert. La mitofusine 2 extrait la PS dans les membranes, permettant ainsi son transfert vers les mitochondries où elle est convertie en phosphatidyléthanolamine (PE), laquelle est ensuite envoyée au RE pour la synthèse de la phosphatidylcholine. Un déficit en mitofusine 2 entraîne une réduction du transfert de PS du RE vers les mitochondries, perturbant le métabolisme lipidique. Ce défaut de transfert induit un stress du RE et provoque des symptômes similaires à ceux de la NASH et un risque accru de cancer. Il est apparu clairement que l'expression de la mitofusine 2 hépatique est diminuée dans le foie humain lors de la progression d'une simple stéatose vers la NASH. Cette étude décrit une nouvelle fonction de la mitofusine 2 dans le maintien du métabolisme des phospholipides. Le lien entre la mitofusine 2 et les phospholipides est particulièrement important car il peut influencer les propriétés antioxydantes, anti-inflammatoires et antifibrotiques, ainsi que plusieurs fonctions membranaires. La réexpression de la mitofusine 2 chez des souris soumises à un régime alimentaire standard a amélioré leur maladie hépatique .
La présente étude décrit un mécanisme inédit de développement de la stéatose hépatique non alcoolique et met en évidence la protéine mitofusine 2 comme une cible thérapeutique potentielle pour le traitement de cette maladie . Les recherches futures devront s'orienter vers différentes approches permettant d'augmenter les taux de mitofusine 2 sans induire d'effets secondaires.
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Sources)
Hernández-Alvarez MI. et al. 2019. Un défaut de transfert de phosphatidylsérine entre le réticulum endoplasmique et les mitochondries est à l'origine d'une maladie hépatique. Cell, 177 (4). https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.04.010
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