Cobenfy (KarXT) : un antipsychotique plus atypique pour le traitement de la schizophrénie

Cobenfy (également connu sous le nom de KarXT), une association de xanoméline et de chlorure de trospium, a démontré son efficacité dans le traitement de la schizophrénie et a été approuvé par la FDA comme antipsychotique en septembre 2024¹ ^. Il s'agit toutefois d'un traitement de la schizophrénie totalement nouveau, car tous les médicaments précédents étaient des antagonistes des récepteurs de la dopamine (appelés antipsychotiques typiques), D2, et de la sérotonine (appelés antipsychotiques atypiques), 5-HT2A² ^; tandis que la xanoméline est un agoniste des récepteurs muscariniques de l'acétylcholine pour les sous-types M1 et M4³ ^et le chlorure de trospium est un antagoniste des récepteurs muscariniques de l'acétylcholine pour les sous-types M1, M2 et ^M3⁴ . Il s'agit donc d'un traitement novateur pour la schizophrénie, qui met en lumière la probabilité qu'il existe des agents pharmacologiques non utilisés ciblant les récepteurs muscariniques de l'acétylcholine pour le traitement de la schizophrénie ou des psychoses en général.

La schizophrénie est un trouble psychiatrique caractérisé par des symptômes psychotiques tels que des idées délirantes, des hallucinations et un manque de motivation. On suppose que sa régulation s'effectue principalement par le système dopaminergique et pourrait également impliquer le système sérotoninergique^⁵. Cependant, les récepteurs muscariniques de l'acétylcholine interagissent fortement avec les neurones dopaminergiques, influençant la libération de dopamine au niveau des synapses neuronales et les effets postsynaptiques^⁶ . C'est par ce mécanisme qu'un antipsychotique antérieur, la clozapine, qui antagonise les récepteurs de la sérotonine et de la dopamine, présenterait un profil d'effets secondaires plus favorable que d'autres antipsychotiques, grâce à son antagonisme des récepteurs M1 de l'acétylcholine^⁵.

Trois essais cliniques randomisés contrôlés par placebo ont utilisé cette association médicamenteuse en monothérapie pour le traitement de patients schizophrènes présentant une exacerbation aiguë de psychose. Ces essais ont duré 5 semaines^⁷. L'association médicamenteuse s'est avérée significativement plus efficace que le placebo pour traiter les symptômes schizophréniques, mesurés par l'échelle PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale), notamment en ce qui concerne les symptômes négatifs tels que le manque de motivation et les troubles de la communication, suggérant ainsi son efficacité en tant que traitement antipsychotique^⁷.

Les bénéfices cliniquement démontrés du ciblage du système cholinergique pour le traitement de la schizophrénie et de la psychose démontrent le potentiel de nouveaux traitements pour ces troubles psychiatriques qui peuvent avoir un profil d’effets secondaires favorable par rapport aux antipsychotiques classiques. 

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Références  

1. Communiqué de presse de la FDA – La FDA approuve un médicament doté d’un nouveau mécanisme d’action pour le traitement de la schizophrénie. Publié le 26 septembre 2024. Disponible à l’adresse https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-drug-new-mechanism-action-treatment-schizophrenia  

2. Chokhawala K, Stevens L. Médicaments antipsychotiques. [Mis à jour le 2023 février 26]. Dans : StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL) : StatPearls Publishing ; 2024 janv.-. Disponible sur : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK519503/ 

3. Xanomeline. Science Direct. Disponible sur https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/xanomeline  

4. Rovner, ES Le chlorure de trospium dans la prise en charge de la vessie hyperactive. Drugs 64, 2433–2446 (2004). https://doi.org/10.2165/00003495-200464210-00005  

5. McCutcheon, Robert A. et al. Schizophrénie, dopamine et striatum : de la biologie aux symptômes. Tendances en neurosciences, volume 42, numéro 3, 205 – 220. DOI : DOI : https://doi.org/10.1016/j.tins.2018.12.004  

6. Threlfell1 S. et Cragg SJ, 2011. Signalisation dopaminergique dans le striatum dorsal et ventral : le rôle dynamique des interneurones cholinergiques. Front. Syst. Neurosci., 03 mars 2011. Volume 5 – 2011. DOI : https://doi.org/10.3389/fnsys.2011.00011  

7. Horan WP, et al 2024. Efficacité de KarXT sur les symptômes négatifs dans la schizophrénie aiguë : une analyse post hoc des données regroupées de 3 essais. Recherche sur la schizophrénie. Volume 274, décembre 2024, pages 57-65. DOI : https://doi.org/10.1016/j.schres.2024.08.001  

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