Des expériences chez la souris montrent que l'injection d'oligonucléotides antisens modifiés par des acides nucléiques à pont aminé (amNA-ASO) dans le cerveau est une approche puissante et efficace pour cibler la protéine SNCA pour le traitement de la maladie de Parkinson
Plus de 10 millions de personnes dans le monde souffrent de Maladie de Parkinson – une maladie neurodégénérative dans laquelle les patients présentent une perte de neurones dopaminergiques dans le cerveau. Les symptômes de cette maladie comprennent des tremblements, une rigidité musculaire, un mouvement ralenti et une perte de posture. La cause exacte de la maladie de Parkinson n'est pas claire et on pense que les déclencheurs génétiques et environnementaux ont des implications importantes. Il n'existe aucun traitement pour contrôler l'apparition et la progression de ce maladie. Les traitements disponibles pour la maladie de Parkinson maladie seulement aider à la gestion des symptômes.
A key characteristic feature of Parkinson’s disease is the presence of Lewy bodies – clumps of substances inside cerveau cells. In patients with Parkinson’s, increased levels of a natural and common protein called alpha-synuclein (SNCA) get accumulated in these Lewy bodies in clump form which cannot be broken down. It is well established that increased levels of SNCA increase risk of Parkinson’s disease as it causes dysfunction and toxicity. SNCA is a promising therapeutic for Parkinson’s.
Dans une étude publiée le 21 mai dans Rapports scientifiques, les scientifiques visaient à cibler l'alpha-synucléine pour un nouveau traitement possible de la maladie de Parkinson en utilisant la thérapie génique in vivo expériences. Empêcher l'expression de cette protéine cruciale pourrait retarder l'apparition ou probablement modifier l'évolution de la maladie. L'oligonucléotide antisens (ASO) est une thérapie génique potentielle pour cibler le gène SNCA. Dans les travaux en cours, les chercheurs ont entrepris d'améliorer l'efficacité des ASO pour in vivo expériences. Après avoir conçu de courts fragments d'ADN qui sont des images miroir de sections du produit du gène de l'alpha-synucléine, les chercheurs ont établi les fragments génétiques en ajoutant des ponts aminés en utilisant des radicaux aminés pour connecter les molécules. Les fragments maintenant appelés oligonucléotides antisens modifiés par des acides nucléiques à pont aminé (amNA-ASO) ont plus de stabilité, moins de toxicité et plus de puissance pour cibler la SNCA. Ils ont choisi une séquence de 15 nucléotides (après criblage d'une cinquantaine de variantes) qui réussit à réduire de 50 % les taux d'ARNm d'alpha-synucléine. L'amNA-ASO a pu se lier à leur séquence d'ARNm correspondante et empêcher l'information génétique d'être traduite en protéine alpha-synucléine.
They tested this 15-nucleotide amNA-ASO in a mouse model of Parkinson’s where it successfully got delivered to the cerveau directly via intracerebroventricular injection without needing assistance from chemical carriers. It also decreased production of αlpha-synuclein in mice thereby reducing the severity of the disease symptoms after around 27 days of administration. A single injection a été en mesure d'accomplir la tâche. Des résultats similaires ont été observés dans des cellules humaines cultivées en laboratoire.
La présente étude montre que la thérapie génique utilisant l'alpha-synucléine ciblant les amNA-ASO est une stratégie thérapeutique prometteuse pour le traitement de la maladie de Parkinson et de certaines autres formes de démence. Il s'agit de la première étude à montrer l'administration intracérébroventriculaire d'ASO (par l'utilisation d'amNA-ASO) sans avoir besoin d'un transporteur ou d'une conjugaison pour éliminer avec succès les niveaux de SNCA et améliorer la fonction motrice dans un modèle animal de la maladie de Parkinson.
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Sources)
Uehara T. et al. 2019. Oligonucléotides antisens modifiés par acide nucléique ponté amido (AmNA) ciblant l'α-synucléine en tant que nouvelle thérapie pour la maladie de Parkinson. Rapports scientifiques. 9 (1). https://doi.org/10.1038/s41598-019-43772-9
