Le large éventail d'effets thérapeutiques potentiels de Selegiline

La sélégiline est un inhibiteur irréversible de la monoamine oxydase (MAO) B¹. Les neurotransmetteurs monoamines, tels que la sérotonine, dopamine et la norépinéphrine, sont des dérivés d'acides aminés². L'enzyme monoamine oxydase A (MAO A) oxyde (dégrade) principalement la sérotonine et la noradrénaline dans le cerveau, tandis que la monoamine oxydase B (MAO B) oxyde principalement la phényléthylamine, la méthylhistamine et la tryptamine.³. Les MAO A et B décomposent tous les deux la dopamine et la tyramine³. L'inhibition des MAO augmente les quantités de neurotransmetteurs monoamines dans le cerveau en empêchant leur dégradation³. Les inhibiteurs de la MAO (IMAO) peuvent être sélectifs vis-à-vis de la variante A ou B de l'enzyme à faibles doses, mais ont tendance à perdre leur sélectivité vis-à-vis d'une MAO spécifique à des doses plus élevées³. De plus, les IMAO peuvent se lier à la MAO de manière réversible ou irréversible pour inhiber l'action de l'enzyme⁴, ce dernier ayant tendance à être plus puissant.

L'utilisation des IMAO a diminué au fil du temps en raison du développement de médicaments qui ciblent sélectivement différents neurotransmetteurs, car les IMAO peuvent provoquer une augmentation de la tyramine en raison de l'inhibition de sa dégradation, et une crise hypertensive induite par la tyramine peut survenir.⁵. En raison de ce risque, le régime alimentaire d'un patient doit être étroitement surveillé pour les aliments riches en tyramine, ce qui est gênant, et de nombreuses interactions médicamenteuses peuvent se produire lorsqu'un IMAO est utilisé avec un autre médicament qui affecte les niveaux de neurotransmetteurs qui peuvent être potentiellement dangereux, comme dans les cas de très sérotonine élevée ou syndrome sérotoninergique⁶.

La sélégiline est une découverte ancienne, et a été synthétisée pour la première fois en 1962¹. Il cible sélectivement la MAO B à faible dose et ne semble pas non plus augmenter dangereusement les niveaux de tyramine provoquant hypertension lorsqu'il est ingéré avec des aliments riches en tyramine ; au lieu de cela, il réduit généralement la pression artérielle¹. De plus, il n'est pas toxique pour le foie et semble augmenter l'espérance de vie des Maladie de Parkinson (PD) patients¹. Dans une étude, il a retardé le besoin de lévodopa dans la MP d'environ 9 mois par rapport au tocophérol antioxydant, probablement en raison des effets augmentant la dopamine du médicament comme on le voit dans le cerveau post-mortem des patients atteints de sélégiline avec des niveaux élevés de dopamine.¹. De plus, la sélégiline en elle-même réduit le stress oxydatif en agissant comme un neuroprotecteur avec une activité neurotrophique et anti-apoptotique¹.

La sélégiline améliore également les fonctions motrices, les fonctions de mémoire et l'intelligence chez les patients parkinsoniens⁷. Chez les enfants atteints de trouble déficitaire de l'attention/hyperactivité (TDAH), la sélégiline a réduit les symptômes du TDAH en améliorant le comportement, l'attention et l'apprentissage de nouvelles informations sans effets secondaires notés⁸. Chez les adolescents souffrant de dépression, une réduction significative des symptômes dépressifs est observée grâce à l'administration transdermique de sélégiline⁹. Lorsqu'il est utilisé pour traiter le trouble dépressif majeur (TDM), plutôt que de provoquer des effets secondaires sexuels comme les antidépresseurs modernes augmentant l'exposition à la sérotonine¹⁰, la sélégiline a eu un effet positif en augmentant les scores sur la plupart des tests de fonction sexuelle¹¹ probablement en raison de ses effets dopaminergiques.

Les inhibiteurs de la MAO-B tels que la sélégiline et la rasagiline ont tendance à ralentir la vitesse de progression des maladies neurodégénératives¹, et les deux ont tendance à avoir une efficacité similaire dans le traitement de la MP¹². Cependant, dans un modèle de souris, la sélégiline a exercé des effets antidépresseurs contrairement à la rasagiline, même lorsque les deux médicaments étaient appariés à la dose pour l'inhibition de la MAO.¹³, suggérant même les avantages de la sélégiline liés à l'inhibition non-MAO. La sélégiline a également augmenté la plasticité synaptique dans le cortex préfrontal médian de souris avec une MP imitée¹³, potentiellement en raison de l'effet positif observé du médicament sur les facteurs neurotrophiques tels que le facteur de croissance nerveuse, le facteur neurotrophique dérivé du cerveau et le facteur neurotrophique dérivé des cellules gliales¹⁴. Enfin, la sélégiline peut être différenciée en tant qu'IMAO unique en raison de ses métabolites intéressants, notamment la L-amphétamine-like et la L-méthamphétamine.¹⁵, ce qui peut contribuer aux effets uniques de la sélégiline. Malgré ces métabolites, une utilisation a été suggérée pour traiter l'abus de psychostimulants et le sevrage tabagique, car on pense que la sélégiline a un faible potentiel d'abus dans un cadre clinique.¹⁵.

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Références:  

1. Tábi, T., Vécsei, L., Youdim, MB, Riederer, P., & Szökő, É. (2020). La sélégiline : une molécule au potentiel innovant. Journal de transmission neuronale (Vienne, L'Autriche : 1996), 127(5), 831-842. https://doi.org/10.1007/s00702-019-02082-0 

2. Science Direct 2021. Monoamine. Disponible en ligne sur https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/monoamine  

3. Sub Laban T, Saadabadi A. Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) [Mise à jour le 2020 août 22]. Dans : StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL) : StatPearls Publishing ; 2021 jan-. Disponible depuis: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK539848/ 

4. Rudorfer MV. Inhibiteurs de la monoamine oxydase : réversibles et irréversibles. Psychopharmacol Bull. 1992;28(1):45-57. PMID : 1609042. Disponible en ligne sur https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1609042/  

5. Sathyanarayana Rao, TS, & Yeragani, VK (2009). Crise hypertensive et fromage. Journal indien de psychiatrie, 51(1), 65-66. https://doi.org/10.4103/0019-5545.44910 

6. Science Direct 2021. Inhibiteur de la monoamine oxydase. Disponible en ligne sur https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/monoamine-oxidase-inhibitor  

7. Dixit SN, Behari M, Ahuja GK. Effet de la sélégiline sur les fonctions cognitives dans la maladie de Parkinson. J Assoc Médecins Inde. 1999 août ; 47(8) : 784-6. PMID : 10778622. Disponible en ligne sur https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10778622/  

8. Rubinstein S, Malone MA, Roberts W, Logan WJ. Étude contrôlée contre placebo examinant les effets de la sélégiline chez les enfants présentant un trouble déficitaire de l'attention/hyperactivité. J Enfant Adolesc Psychopharmacol. 2006 août;16(4):404-15. EST CE QUE JE: https://doi.org/10.1089/cap.2006.16.404  PMID: 16958566.  

9. DelBello, député, Hochadel, TJ, Portland, KB, Azzaro, AJ, Katic, A., Khan, A., & Emslie, G. (2014). Une étude en double aveugle contrôlée par placebo du système transdermique à la sélégiline chez des adolescents déprimés. Revue de psychopharmacologie de l'enfant et de l'adolescent, 24(6), 311-317. EST CE QUE JE: https://doi.org/10.1089/cap.2013.0138 

10. Jing, E., & Straw-Wilson, K. (2016). Dysfonctionnement sexuel dans les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et solutions potentielles : une revue de la littérature narrative. Le clinicien en santé mentale, 6(4), 191-196. EST CE QUE JE: https://doi.org/10.9740/mhc.2016.07.191 

11. Clayton AH, Campbell BJ, Favit A, Yang Y, Moonsammy G, Piontek CM, Amsterdam JD. Symptômes de dysfonction sexuelle chez les patients traités pour un trouble dépressif majeur : une méta-analyse comparant le système transdermique à la sélégiline et un placebo à l'aide d'une échelle évaluée par les patients. J Clin Psychiatrie. 2007 décembre ; 68 (12) : 1860-6. EST CE QUE JE: https://doi.org/10.4088/jcp.v68n1205 . PMID : 18162016. 

12. Peretz, C., Segev, H., Rozani, V., Gurevich, T., El-Ad, B., Tsamir, J., & Giladi, N. (2016). Comparaison des thérapies à la sélégiline et à la rasagiline dans la maladie de Parkinson : une étude en situation réelle. Neuropharmacologie clinique, 39(5), 227-231. EST CE QUE JE: https://doi.org/10.1097/WNF.0000000000000167  

13. Okano M., Takahata K., Sugimoto J et Muraoka S. 2019. La sélégiline récupère la plasticité synaptique dans le cortex préfrontal médian et améliore le comportement de dépression correspondant dans un modèle murin de la maladie de Parkinson. Devant. Comportez-vous. Neurosci., 02 août 2019. DOI : https://doi.org/10.3389/fnbeh.2019.00176  

14. Mizuta I, Ohta M, Ohta K, Nishimura M, Mizuta E, Hayashi K, Kuno S. La sélégiline et la desméthylsélégiline stimulent la synthèse du NGF, du BDNF et du GDNF dans les astrocytes de souris en culture. Biochem Biophys Res Commun. 2000 décembre 29 ; 279 (3) : 751-5. est ce que je: https://doi.org/10.1006/bbrc.2000 . 4037. PMID : 11162424. 

15. Yasar, S., Gaál, J., Panlilio, LV, Justinova, Z., Molnár, SV, Redhi, GH et Schindler, CW (2006). Une comparaison du comportement de recherche de drogue maintenu par la D-amphétamine, le L-déprényl (sélégiline) et le D-déprényl selon un schéma de second ordre chez des singes écureuils. Psychopharmacologie, 183(4), 413-421. https://doi.org/10.1007/s00213-005-0200-7 

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