Effets des androgènes sur le cerveau

Les androgènes tels que la testostérone sont généralement considérés de manière simpliste comme créant des comportements agressifs, impulsifs et antisociaux. Cependant, les androgènes influencent le comportement d'une manière complexe qui inclut la promotion de comportements à la fois pro et antisociaux, avec une tendance comportementale à augmenter le statut social¹. Dans une étude testant l'effet aigu de la testostérone sur le comportement, le groupe testostérone était plus susceptible de récompenser généreusement les bonnes offres perçues lors d'un test, tout en punissant plus sévèrement les mauvaises offres perçues.¹. De plus, on ne sait pas qu'il existe des preuves suggérant que des androgènes sériques réduits, tels que ceux observés dans la progression de l'âge, sont un facteur de risque majeur de maladies neurodégénératives, et que l'effet de la variante ε4 du gène ApoE chez la souris (qui diminue la mémoire et l'apprentissage spatial) est empêché par l'administration d'androgènes².

Androgènes sont des hormones stéroïdes qui agonisent le récepteur nucléaire des androgènes et provoquent la transcription des gènes qui provoquent le développement des caractéristiques sexuelles secondaires masculines³. Les androgènes sont formés de manière endogène par la stéroïdogenèse qui est un processus en plusieurs étapes convertissant le cholestérol en diverses hormones stéroïdes⁴. Les hormones stéroïdes endogènes notables avec un agonisme significatif du récepteur aux androgènes sont la testostérone et son métabolite la dihydrotestostérone³. D'autres androgènes endogènes sont considérés comme des agonistes faibles et sont souvent des précurseurs de la stéroïdogenèse de la testostérone. La testostérone est un substrat de l'enzyme aromatase, contrairement à la dihydrotestostérone qui est considérée comme un androgène « pur », à travers lequel elle est métabolisée en œstrogène puissant, l'œstradiol.⁵, cet article tentera donc de différencier les effets androgènes sur les mammifères cerveau de la signalisation œstrogénique indirecte du métabolisme de la testostérone.

L'estradiol est connu pour avoir des effets neuroprotecteurs et est à l'étude comme thérapie pour Alzheimer, mais il a également été déterminé que la signalisation androgénique des androgènes à des concentrations physiologiques (sans métabolisme en œstrogènes) est également neuroprotectrice⁶. L'effet apoptotique induit dans les neurones humains en culture est réduit lorsqu'il est co-cultivé avec de la testostérone et un inhibiteur de l'aromatase, et également lorsqu'il est co-cultivé avec l'androgène mibolérone non aromatisable⁶, suggérant que le métabolisme de la testostérone en estradiol n'est pas nécessaire pour ses effets neuroprotecteurs. De plus, lorsque la testostérone est co-cultivée avec un antiandrogène (flutamide), elle n'a plus d'effet protecteur sur les neurones humains⁶ suggérant que la signalisation androgène peut être neuroprotectrice.

L'administration d'androgènes à forte dose (5 mg/kg équivalant à 400 mg chez un homme adulte de 80 kg) (y compris le propionate de testostérone et un ester non spécifié de dihydrotestostérone) chez le rat diminue la dopamine dans l'hypothalamus et l'amygdale, sans affecter la noradrénaline et la sérotonine, et sans effet noté sur d'autres régions du cerveau⁷. De plus, les androgènes influencent le comportement en affectant le système mésocorticolimbique⁸. Le système mésocorticolimbique est impliqué dans l'apprentissage de la récompense (et donc la dépendance), donc influence le comportement⁹.

L'administration de testostérone dans le noyau accumbens des rats provoque un conditionnement à l'emplacement en raison de l'association de l'emplacement avec la récompense (comparablement, c'est aussi un effet des médicaments libérant de la dopamine)⁸. Cette réponse aux androgènes est éliminée lorsqu'une dopamine D₁ et d₂ l'antagoniste des récepteurs est co-administré⁸, suggérant l'influence de la testostérone sur la signalisation de la dopamine. Les jeunes poussins mâles ayant reçu de la testostérone picoraient des grains de couleur familière et avaient plus de persévérance dans la recherche d'un partenaire contrairement aux poussins traités par placebo qui ont montré plus de flexibilité dans leur comportement.⁸. La testostérone semble inhiber la capacité de changer de stratégie de réponse lorsqu'elle n'est pas efficace, soutenue par l'effet de diminution de la persistance du traitement antiandrogène chez les poussins⁸.

Les rats gonadectomisés avaient moins de persévérance dans les tâches de conditionnement opérant et présentaient un déficit de mémoire de travail par rapport aux rats gonadectomisés traités à la testostérone⁸. De plus, la réduction significative de l'agonisme des récepteurs androgènes, par exemple via les antiandrogènes, entraîne des réductions du fonctionnement exécutif, du contrôle cognitif, de l'attention et de la capacité visuospatiale, avec une réduction simultanée de la matière grise dans les zones du cortex préfrontal.⁸. La densité de la colonne vertébrale dendritique est augmentée dans le système limbique des rats traités avec de fortes doses de testostérone. Dans le cortex préfrontal médial, la dihydrotestostérone augmente la formation de la colonne vertébrale dendritique⁸, suggérant l'importance des androgènes dans le cerveau.

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Références:

1. Dreher J., Dunne S., et al 2016. La testostérone provoque des comportements pro et antisociaux Actes de la National Academy of Sciences (PNAS) octobre 2016, 113 (41) 11633-11638; EST CE QUE JE: https://doi.org/10.1073/pnas.1608085113  

2. Jordan, CL, & Doncarlos, L. (2008). Androgènes dans la santé et la maladie : un aperçu. Hormones et humain, 53(5), 589-595. EST CE QUE JE: https://doi.org/10.1016/j.yhbeh.2008.02.016  

3. DJ bricoleur. Physiologie androgénique, pharmacologie, utilisation et mésusage. [Mise à jour le 2020 octobre 5]. Dans : Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, et al., éditeurs. Endotexte [Internet]. South Dartmouth (MA) : MDText.com, Inc. ; 2000-. Disponible depuis: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279000/  

4. Encyclopédie des neurosciences, 2009. Stéroïdogenèse. Disponible en ligne sur https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/steroidogenesis 

5. Synthèse des médicaments les plus vendus, 2016. Aromatase. Disponible en ligne sur https://www.sciencedirect.com/topics/chemistry/aromatase 

6. Hammond J, Le Q, Goodyer C, Gelfand M, Trifiro M, LeBlanc A. Neuroprotection à médiation par la testostérone via le récepteur aux androgènes dans les neurones primaires humains. J Neurochem. Juin 2001;77(5):1319-26. PMID : 11389183. DOI : https://doi.org/10.1046/j.1471-4159.2001.00345.x  

7. Vermes I, Várszegi M, Tóth EK, Telegdy G. Action des stéroïdes androgènes sur les neurotransmetteurs du cerveau chez le rat. Neuroendocrinologie. 1979;28(6):386-93. EST CE QUE JE: https://doi.org/10.1159/000122887  

8. Tobiansky D., Wallin-Miller K., et al 2018. Régulation androgénique du système mésocorticolimbique et fonction exécutive. Devant. Endocrinol., 05 juin 2018. DOI : https://doi.org/10.3389/fendo.2018.00279  

9. Commission européenne 2019. Résultats de la recherche CORDIS UE – Système mésocorticolimbique : anatomie fonctionnelle, plasticité synaptique évoquée par les médicaments et corrélats comportementaux de l'inhibition synaptique. Disponible en ligne sur https://cordis.europa.eu/project/id/322541 

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