Pour la première fois, la livraison de matériel génétique a induit la dédifférenciation et la prolifération des cellules cardiaques dans un modèle de grand animal après un infarctus du myocarde. Cela a conduit à une amélioration des fonctions cardiaques.
Selon WHO, environ 25 millions de personnes dans le monde sont touchées par les crises cardiaques. Une crise cardiaque – appelée infarctus du myocarde – est causée par une obstruction soudaine de l'une des artères coronaires cardiaques. La crise cardiaque provoque des dommages structurels permanents au cœur du patient survivant par la formation de cicatrices et l'organe est incapable de surmonter la perte de cardiaque muscles. Cela peut souvent conduire à une insuffisance cardiaque et même à la mort. Le cœur d'un mammifère ne peut se régénérer qu'immédiatement après la naissance, contrairement aux poissons et aux salamandres qui ont la capacité de régénérer leur cœur tout au long de leur vie. Les cellules musculaires cardiaques ou cardiomyocytes chez l'homme sont désormais incapables de se répliquer et de régénérer les tissus perdus. La thérapie par cellules souches a été tentée pour régénérer le cœur d'un grand animal, mais sans succès jusqu'à présent.
Il a été établi auparavant que de nouveaux tissus pouvaient se former dans le cœur par dédifférenciation de cardiomyocytes déjà existants et par prolifération de cardiomyocytes. Des niveaux limités de prolifération des cardiomyocytes ont été observés chez les mammifères adultes, y compris les humains, améliorant ainsi cette propriété est considérée comme un moyen potentiel d'obtenir une réparation cardiaque.
Des études antérieures chez la souris ont montré que la prolifération des cardiomyocytes peut être contrôlée par une thérapie de manipulation génétique via des microARN (miARN) en utilisant la compréhension du processus de maturation des cardiomyocytes. Les microARN – petites molécules d'ARN non codantes – régulent l'expression des gènes dans divers processus biologiques. Gène La thérapie est une technique expérimentale qui implique l'introduction de matériel génétique dans des cellules pour compenser des gènes anormaux ou pour permettre l'expression d'une ou plusieurs protéines cruciales afin de traiter ou de prévenir une maladie. La cargaison de matériel génétique est délivrée en utilisant des vecteurs ou transporteurs viraux car ils peuvent infecter la cellule. Les virus adéno-associés sont généralement utilisés car ils ont une efficacité et une capacité plus élevées et ils sont sans danger pour une utilisation à long terme car ils ne provoquent pas de maladie chez l'homme. Précédent la thérapie génique Une étude sur un modèle murin a montré que certains miARN humains peuvent stimuler la régénération cardiaque chez la souris après une infraction du myocarde.
Dans une nouvelle étude publiée dans Nature le 8 mai, des chercheurs décrivent une thérapie génique qui peut inciter les cellules cardiaques à guérir et à se régénérer après une crise cardiaque pour la première fois dans un modèle de porc de grande taille cliniquement pertinent. Après un infarctus du myocarde chez les porcs, les chercheurs ont injecté un petit morceau de matériel génétique microARN-199a dans le cœur des porcs par injection directe dans le tissu myocardique à l'aide du vecteur viral adéno-associé AAV sérotype 6. Les résultats ont montré que la fonction cardiaque chez les porcs était complètement réparée et récupérée à partir de infarctus du myocarde après une période d'un mois par rapport au groupe témoin. Au total, 25 animaux traités ont montré des améliorations significatives de la fonction contractile, une augmentation de la masse musculaire et une diminution de la fibrose cardiaque. Les cicatrices ont été réduites de 50 pour cent. Des cibles connues de miARN-199a se sont avérées être régulées à la baisse chez les animaux traités, y compris deux facteurs de la voie Hippo, qui est un régulateur important de la taille et de la croissance des organes et joue un rôle dans la prolifération, l'apoptose et la différenciation cellulaires. La propagation du miARN-199a était limitée uniquement au muscle cardiaque injecté. L'imagerie a été réalisée en utilisant l'imagerie par résonance magnétique cardiaque (IRMc), en utilisant le rehaussement tardif au gadolinium (LGE) - LGE (cMRI).
L'étude souligne l'importance d'un dosage prudent dans cette thérapie génique particulière. L'expression à long terme, persistante et incontrôlée du microARN a provoqué la mort subite par arythmie de la majorité des sujets porcins qui étaient traités. Ainsi, la conception et la livraison d'imitateurs de miARN artificiels sont nécessaires, car le transfert de gènes à médiation virale peut ne pas être en mesure d'atteindre efficacement l'objectif souhaité.
La présente étude montre que l'administration d'un « médicament génétique » efficace peut induire une dédifférenciation et une prolifération des cardiomyocytes, stimulant ainsi la réparation cardiaque dans un modèle de grand animal - ici un porc dont l'anatomie et la physiologie cardiaques sont similaires à celles des humains. Le dosage serait d'une importance critique. L'étude renforce l'attrait des miARN en tant qu'outils génétiques en raison de leur capacité à réguler et contrôler les niveaux de plusieurs gènes en même temps. L'étude passera bientôt aux essais cliniques. Grâce à cette thérapie, de nouveaux traitements efficaces pourraient être développés pour les maladies cardiovasculaires sévères.
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Sources)
1. Gabisonia K. et al. 2019. La thérapie par microARN stimule la réparation cardiaque incontrôlée après un infarctus du myocarde chez le porc. La nature. https://doi.org/10.1038/s41586-019-1191-6
2. Eulalio A. et al. 2012. Le criblage fonctionnel identifie les miARN induisant la régénération cardiaque. La nature. 492. https://doi.org/10.1038/nature11739
