Le Human Genome Project a révélé qu'environ 1 à 2 % de notre génome fabrique des protéines fonctionnelles, tandis que le rôle des 98 à 99 % restants reste énigmatique. Les chercheurs ont tenté de découvrir les mystères qui l'entourent et cet article met en lumière notre compréhension de son rôle et de ses implications pour la santé humaine et les maladies.
Depuis l'achèvement du projet du génome humain (HGP) en avril 20031, on pensait qu'en connaissant l'intégralité de la séquence du génome humain qui se compose de 3 milliards de paires de bases ou « paire de lettres », le génome serait un livre ouvert à l'aide duquel les chercheurs seraient en mesure de déterminer exactement comment un organisme complexe en tant qu'humain étant des travaux qui mèneront finalement à trouver nos prédispositions à divers types de maladies, amélioreront notre compréhension des raisons pour lesquelles la maladie survient et trouveront également un remède pour elles. Cependant, la situation est devenue très perplexe lorsque les scientifiques n'ont pu en déchiffrer qu'une partie (seulement ~1-2 %) qui fabrique des protéines fonctionnelles qui décident de notre existence phénotypique. Le rôle de 1 à 2% de l'ADN pour fabriquer des protéines fonctionnelles suit le dogme central de la biologie moléculaire qui stipule que l'ADN est d'abord copié pour fabriquer de l'ARN, en particulier l'ARNm par un processus appelé transcription suivi de la production de protéines par l'ARNm par traduction. Dans le langage du biologiste moléculaire, ce 1 à 2 % du génome humain code pour des protéines fonctionnelles. Les 98 à 99 % restants sont appelés « ADN poubelle » ou « matière noire » qui ne produit aucune des protéines fonctionnelles mentionnées ci-dessus et est transporté comme un « bagage » chaque fois qu'un être humain naît. Afin de comprendre le rôle des 98-99% restants du génome, le projet ENCODE (ENCyclopedia Of DNA Elements)2 a été lancé en septembre 2003 par le National Human Genome Research Institute (NHGRI).
Les résultats du projet ENCODE ont révélé que la majorité de la matière noire comprend des séquences d'ADN non codantes qui fonctionnent comme des éléments régulateurs essentiels en activant et en désactivant les gènes dans différents types de cellules et à différents moments. Les actions spatiales et temporelles de ces séquences régulatrices ne sont pas encore tout à fait claires, car certaines d'entre elles (éléments régulateurs) sont situées très loin du gène sur lequel elles agissent alors que dans d'autres cas elles peuvent être proches les unes des autres.
La composition de certaines des régions du génome humain était connue avant même le lancement du projet du génome humain dans la mesure où ~ 8% du génome humain est dérivé de génomes viraux intégrés dans notre ADN en tant que rétrovirus endogènes humains (HERV)3. Ces HERV ont été impliqués dans la fourniture d'une immunité innée aux humains en agissant comme éléments régulateurs pour les gènes qui contrôlent la fonction immunitaire. La signification fonctionnelle de ces 8 % a été corroborée par les conclusions du projet ENCODE qui suggéraient que la majorité de la « matière noire fonctionnait comme des éléments régulateurs ».
En plus des résultats du projet ENCODE, une grande quantité de données de recherche est disponible sur les deux dernières décennies, suggérant un rôle régulateur et développemental plausible pour la « matière noire ». À l'aide d'études d'association à l'échelle du génome (GWAS), il a été identifié que la majorité des régions non codantes de l'ADN sont associées à des maladies et à des traits communs.4 et les variations dans ces régions fonctionnent pour réguler l'apparition et la gravité d'un grand nombre de maladies complexes telles que les cancers, les maladies cardiaques, les troubles cérébraux, l'obésité, entre autres5,6. Les études GWAS ont également révélé que la majorité de ces séquences d'ADN non codantes dans le génome sont transcrites (converties en ARN à partir d'ADN mais non traduites) en ARN non codants et que la perturbation de leur régulation entraîne des effets différentiels provoquant des maladies.7. Ceci suggère la capacité des ARN non-codants à jouer un rôle régulateur dans le développement de la maladie8.
De plus, une partie de la matière noire reste sous forme d'ADN non codant et fonctionne de manière régulatrice en tant qu'amplificateurs. Comme le mot l'indique, ces activateurs fonctionnent en améliorant (augmentant) l'expression de certaines protéines dans la cellule. Cela a été démontré dans une étude récente où les effets amplificateurs d'une région non codante de l'ADN rendent les patients sensibles aux maladies auto-immunes et allergiques complexes telles que les maladies inflammatoires de l'intestin.9,10, conduisant ainsi à l'identification d'une nouvelle cible thérapeutique potentielle pour le traitement des maladies inflammatoires. Les activateurs de la «matière noire» ont également été impliqués dans le développement du cerveau où les études sur les souris ont montré que la suppression de ces régions entraîne des anomalies dans le développement du cerveau.11,12. Ces études pourraient nous aider à mieux comprendre les maladies neurologiques complexes telles que la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson. Il a également été démontré que la «matière noire» joue un rôle dans le développement des cancers du sang13 telles que la leucémie myéloïde chronique (LMC) et la leucémie lymphoïde chronique (LLC).
Ainsi, la «matière noire» représente une partie importante du génome humain qu'on ne le pensait auparavant et a une influence directe sur la santé humaine en jouant un rôle régulateur dans le développement et l'apparition de maladies humaines comme décrit ci-dessus.
Cela signifie-t-il que la totalité de la « matière noire » est soit transcrite en ARN non-codants, soit joue un rôle d'amplificateur en tant qu'ADN non-codant en agissant comme éléments régulateurs associés à la prédisposition, à l'apparition et aux variations des diverses maladies infligées aux humains ? Les études réalisées jusqu'à présent montrent une forte prépondérance pour le même et d'autres recherches dans les années à venir nous aideront à délimiter exactement la fonction de l'ensemble de la «matière noire», ce qui conduira à l'identification de nouvelles cibles dans l'espoir de trouver un remède à la maladies débilitantes qui affectent la race humaine.
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Références:
1. « Achèvement du projet du génome humain : questions fréquemment posées ». Institut national de recherche sur le génome humain (NHGRI). Disponible en ligne sur https://www.genome.gov/human-genome-project/Completion-FAQ Consulté le 17 mai 2020.
2. Smith D., 2017. Le mystérieux 98% : les scientifiques cherchent à faire la lumière sur le « génome noir ». Disponible en ligne sur https://phys.org/news/2017-02-mysterious-scientists-dark-genome.html Consulté le 17 mai 2020.
3. Soni R., 2020. Humains et virus : bref historique de leur relation complexe et de leurs implications pour le COVID-19. Scientific European Publié le 08 mai 2020. Disponible en ligne sur https://www.scientificeuropean.co.uk/humans-and-viruses-a-brief-history-of-their-complex-relationship-and-implications-for-COVID-19 Consulté le 18 mai 2020.
4. Maurano MT, Humbert R, Rynes E, et al. Localisation systématique de la variation commune associée à la maladie dans l'ADN régulateur. Science. 2012 sept. 7;337(6099):1190-5. EST CE QUE JE: https://doi.org/10.1126/science.1222794
5. Un catalogue d'études d'associations publiées à l'échelle du génome. http://www.genome.gov/gwastudies.
6. Hindorff LA, Sethupathy P, et al 2009. Implications étiologiques et fonctionnelles potentielles des loci d'association à l'échelle du génome pour les maladies et les traits humains. Proc Natl Acad Sci US A. 2009, 106 : 9362-9367. EST CE QUE JE: https://doi.org/10.1073/pnas.0903103106
7. St. Laurent G, Vyatkin Y et Kapranov P. L'ARN de la matière noire éclaire le puzzle des études d'association à l'échelle du génome. BMC Med 12, 97 (2014). EST CE QUE JE: https://doi.org/10.1186/1741-7015-12-97
8. Martin L, Chang HY. Découvrir le rôle de la « matière noire » génomique dans les maladies humaines. J Clin Invest. 2012 ;122 (5): 1589-1595. https://doi.org/10.1172/JCI60020
9. The Babraham Institute 2020. Découvrir comment les régions de «matière noire» du génome affectent les maladies inflammatoires. Publié le 13 mai 2020. Disponible en ligne sur https://www.babraham.ac.uk/news/2020/05/uncovering-how-dark-matter-regions-genome-affect-inflammatory-diseases Consulté le 14 mai 2020.
10. Nasrallah, R., Imianowski, CJ, Bossini-Castillo, L. et al. 2020. Un amplificateur distal au locus à risque 11q13.5 favorise la suppression de la colite par les cellules Treg. Nature (2020). EST CE QUE JE: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2296-7
11. Dickel, DE et al. 2018. Des activateurs ultra conservés sont nécessaires pour un développement normal. Cellule 172, numéro 3, P491-499.E15, 25 janvier 2018. DOI : https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.12.017
12. L'ADN de « matière noire » influence le développement du cerveau https://doi.org/10.1038/d41586-018-00920-x
13. La matière noire compte : Discriminer les cancers du sang subtils en utilisant le DOI de l'ADN le plus sombre : https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1007332
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