Effets variables (positifs et négatifs) de la nicotine sur le cerveau

La nicotine a une vaste gamme d'effets neurophysiologiques, qui ne sont pas tous négatifs malgré l'opinion populaire selon laquelle la nicotine est une substance simpliste nocive. La nicotine a divers effets pro-cognitifs et a même été utilisée en thérapie transdermique pour améliorer l'attention, la mémoire et la vitesse psychomotrice dans les troubles cognitifs légers.¹. De plus, des agonistes des récepteurs nicotiniques sont à l'étude pour le traitement de la schizophrénie et de la maladie d'Alzheimer.² montrant que les effets de la molécule sont complexes, pas en noir et blanc comme cela est décrit dans les médias.

Nicotine est un stimulant du système nerveux central³ avec des effets positifs et négatifs sur le cerveau (le jugement de positif et négatif défini par des effets sur le comportement qui sont considérés socialement comme productifs pour le bien-être des individus, avec des effets positifs subjectifs représentant un bien-être accru des individus dans la société). La nicotine affecte la signalisation de divers neurotransmetteurs dans le cerveau⁴, agissant principalement par l'intermédiaire des récepteurs nicotiniques du neurotransmetteur acétylcholine⁵ et ses caractéristiques addictives proviennent de sa stimulation de la libération de dopamine dans le noyau accumbens⁶ dans la partie du cerveau connue sous le nom de prosencéphale basal qui crée l'expérience subjective du plaisir (récompense) permettant la création d'un comportement addictif⁷ comme le tabagisme en chaîne.

La nicotine est un agoniste des récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine (nACh) qui sont ionotropes (l'agonisme induit l'ouverture de certains canaux ioniques)⁸. Cet article exclura les récepteurs trouvés aux jonctions neuromusculaires. L'acétylcholine agonise les deux types de récepteurs de l'acétylcholine : les récepteurs nicotiniques et muscariniques qui sont métabotropes (l'agonisme induit une série d'étapes métaboliques)⁹. La force et l'efficacité des agents pharmacologiques sur les récepteurs sont multifactorielles, y compris l'affinité de liaison, la capacité à provoquer un effet agoniste (comme l'induction de la transcription génique), l'effet sur le récepteur (certains agonistes peuvent provoquer une régulation négative du récepteur), la dissociation du récepteur, etc.¹⁰. Dans le cas de la nicotine, elle est généralement considérée comme au moins un agoniste modérément puissant des récepteurs nACh.¹¹, car malgré des différences de structure chimique massives dans la nicotine et l'acétylcholine, les deux molécules contiennent une région avec un cation azote (azote chargé positivement) et une autre région accepteur de liaison hydrogène¹².

Le récepteur nACh est composé de 5 sous-unités polypeptidiques et des mutations dans les sous-unités de la chaîne polypeptidique provoquant un agonisme limité des récepteurs nACh peuvent provoquer diverses pathologies neurologiques telles que l'épilepsie, le retard mental et les déficits cognitifs¹³. Dans la maladie d'Alzheimer, les récepteurs nACh sont régulés négativement¹⁴, actuel les fumeurs sont associés à une réduction de 60 % du risque de maladie de Parkinson¹⁵, des médicaments augmentant l'agonisme du nACh dans le cerveau sont utilisés pour traiter la maladie d'Alzheimer¹⁶ (des agonistes de nACh sont en cours de développement pour traiter la maladie d'Alzheimer¹⁷) et le fait que la nicotine renforce les fonctions cognitives à des doses faibles à modérées¹⁸ souligne l'importance de l'agonisme des récepteurs nACh pour une fonction cognitive optimale.

Les principaux problèmes de santé liés au tabagisme sont le cancer et les maladies cardiaques¹⁹. Cependant, les risques de fumer ne doivent pas nécessairement être les mêmes que les risques d'ingérer de la nicotine sans tabac, par exemple en vaporisant du liquide de nicotine ou en mâchant de la gomme à la nicotine. La toxicité cardiovasculaire de la consommation de nicotine est significativement inférieure à celle du tabagisme²⁰. L'utilisation de nicotine à court et à long terme a tendance à ne pas accélérer le dépôt de plaque artérielle²⁰ mais peut toujours être un risque en raison des effets vasoconstricteurs de la nicotine²⁰. Par ailleurs, la génotoxicité (donc la cancérogénicité) de la nicotine a été testée. Certains tests évaluant la génotoxicité de la nicotine montrent une cancérogénicité potentielle par le biais d'aberrations chromosomiques et d'échanges de chromatides sœurs à des concentrations de nicotine seulement 2 à 3 fois supérieures aux concentrations sériques de nicotine du fumeur.²¹. Cependant, une étude des effets de la nicotine sur les lymphocytes humains n'a montré aucun effet²¹ mais cela peut être anormal compte tenu de la diminution des dommages à l'ADN causés par la nicotine lorsqu'elle est co-incubée avec un antagoniste du récepteur nACh²¹ suggérant que la causalité du stress oxydatif par la nicotine peut dépendre de l'activation du récepteur nACh lui-même²¹.

L'utilisation prolongée de nicotine peut provoquer une désensibilisation des récepteurs nACh²² car l'acétylcholine endogène peut être métabolisée par l'enzyme acétylcholinestérase alors que la nicotine ne le peut pas, ce qui entraîne une liaison prolongée au récepteur²². Chez les souris exposées à des vapeurs contenant de la nicotine pendant 6 mois, la teneur en dopamine dans le cortex frontal (FC) a été significativement augmentée tandis que la teneur en dopamine dans le striatum (STR) a été significativement diminuée.²³. Il n'y avait pas d'effet significatif sur les concentrations de sérotonine²³. Le glutamate (un neurotransmetteur excitateur) était modérément augmenté à la fois dans le FC et le STR et le GABA (un neurotransmetteur inhibiteur était modérément diminué dans les deux²³. Comme le GABA inhibe la libération de dopamine tandis que le glutamate l'améliore²³, l'activation dopaminergique significative de la voie mésolimbique²⁴ (associé à la récompense et au comportement²⁵) et effet libérateur de la nicotine sur les opioïdes endogènes²⁶ peut expliquer la forte dépendance à la nicotine et le développement de comportements addictifs. Enfin, l'augmentation de l'activation des récepteurs de la dopamine et du nACh peut expliquer les améliorations de la réponse motrice de la nicotine dans les tests d'attention focalisée et soutenue et de mémoire de reconnaissance.²⁷.

***

Références:

1. Newhouse P., Kellar, K., et al 2012. Traitement à la nicotine des troubles cognitifs légers. Un essai clinique pilote en double aveugle de 6 mois. Neurologie. 2012 janvier 10 ; 78(2) : 91-101. EST CE QUE JE: https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e31823efcbb   

2. Woodruff-Pak DS. et Gould TJ., 2002. Récepteurs neuronaux de l'acétylcholine nicotinique : implication dans la maladie d'Alzheimer et la schizophrénie. Revues de neurosciences comportementales et cognitives. Volume : 1 numéro : 1, page(s) : 5-20 Numéro publié : 1er mars 2002. DOI : https://doi.org/10.1177/1534582302001001002   

3. PubChem [Internet]. Bethesda (MD) : Bibliothèque nationale de médecine (États-Unis), Centre national d'information sur la biotechnologie ; 2004-. Résumé du composé PubChem pour CID 89594, nicotine ; [cité le 2021 mai 8]. Disponible depuis: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Nicotine 

4. Quattrocki E, Baird A, Yurgelun-Todd D. Aspects biologiques du lien entre tabagisme et dépression. Harv Rev Psychiatrie. 2000 septembre; 8(3):99-110. PMID : 10973935. Disponible en ligne sur https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10973935/  

5. Benowitz NL (2009). Pharmacologie de la nicotine : addiction, maladie induite par le tabagisme et thérapeutique. Revue annuelle de pharmacologie et toxicologie, 4957-71. https://doi.org/10.1146/annurev.pharmtox.48.113006.094742  

6. Fu Y, Matta SG, Gao W, Brower VG, Sharp BM. La nicotine systémique stimule la libération de dopamine dans le noyau accumbens : réévaluation du rôle des récepteurs N-méthyl-D-aspartate dans l'aire tegmentale ventrale. J Pharmacol Exp Ther. 2000 août;294(2):458-65. PMID : 10900219. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10900219/  

7. Di Chiara, G., Bassareo, V., Fenu, S., De Luca, MA, Spina, L., Cadoni, C., Acquas, E., Carboni, E., Valentini, V., & Lecca, D. (2004). Dopamine et toxicomanie : la connexion entre le noyau accumbens et la coquille. Neuropharmacologie, 47 Suppl 1227-241. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2004.06.032  

8. Albuquerque, EX, Pereira, EF, Alkondon, M., & Rogers, SW (2009). Les récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine chez les mammifères : de la structure à la fonction. Revues physiologiques, 89(1), 73-120. https://doi.org/10.1152/physrev.00015.2008  

9. Chang et Neumann, 1980. Récepteur d'acétylcholine. Aspects moléculaires de la bioélectricité, 1980. Disponible en ligne sur https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/acetylcholine-receptor Consulté le 07 mai 2021.   

10. Kelly A Berg, William P Clarke, Donner un sens à la pharmacologie : agoniste inverse et sélectivité fonctionnelle, Journal international de neuropsychopharmacologie, Volume 21, Numéro 10, Octobre 2018, Pages 962 – 977, https://doi.org/10.1093/ijnp/pyy071 

11. Pharmacologie de Rang & Dale, édition internationale Rang, Humphrey P.; Dale, Maureen M. ; Ritter, James M. ; Fleur, Rod J. ; Henderson, Graeme 11 : 
    https://scholar.google.com/scholar?hl=en&as_sdt=0%2C5&q=Rod+Flower%3B+Humphrey+P.+Rang%3B+Maureen+M.+Dale%3B+Ritter%2C+James+M.+%282007%29%2C+Rang+%26+Dale%27s+pharmacology%2C+Edinburgh%3A+Churchill+Livingstone%2C&btnG=  

12. Le juge Dani (2015). Structure et fonction des récepteurs neuronaux de l'acétylcholine nicotinique et réponse à la nicotine. Revue internationale de neurobiologie, 1243-19. https://doi.org/10.1016/bs.irn.2015.07.001  

13. Steinlein OK, Kaneko S, Hirose S. Mutations des récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine. Dans : Noebels JL, Avoli M, Rogawski MA, et al., éditeurs. Mécanismes de base des épilepsies de Jasper [Internet]. 4e édition. Bethesda (MD) : Centre national d'information sur la biotechnologie (États-Unis) ; 2012. Disponible à partir de : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK98138/ 

14. Narahashi, T., Marszalec, W., Moriguchi, S., Yeh, JZ et Zhao, X. (2003). Mécanisme d'action unique des médicaments contre la maladie d'Alzheimer sur les récepteurs nicotiniques cérébraux de l'acétylcholine et les récepteurs NMDA. Sciences de la vie, 74(2-3), 281 – 291. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2003.09.015 

15. Mappin-Kasirer B., Pan H., et al 2020. Tabagisme et risque de maladie de Parkinson. Un suivi de 65 ans de 30,000 94 médecins britanniques de sexe masculin. Neurologie. Vol. 20 non. 2132 e2138e32371450. PubMed : XNUMX. DOI : https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000009437 

16. Ferreira-Vieira, TH, Guimaraes, IM, Silva, FR, & Ribeiro, FM (2016). Maladie d'Alzheimer : cibler le système cholinergique. Neuropharmacologie actuelle, 14(1), 101-115. https://doi.org/10.2174/1570159×13666150716165726 

17. Lippiello PM, Caldwell WS, Marks MJ, Collins AC (1994) Développement d'agonistes nicotiniques pour le traitement de la maladie d'Alzheimer. Dans : Giacobini E., Becker RE (eds) Alzheimer Disease. Avancées dans le traitement de la maladie d'Alzheimer. Birkhäuser Boston. https://doi.org/10.1007/978-1-4615-8149-9_31 

18. Valentine, G., & Sofuoglu, M. (2018). Effets cognitifs de la nicotine : progrès récents. Neuropharmacologie actuelle, 16(4), 403-414. https://doi.org/10.2174/1570159X15666171103152136 

19. CDC 2021. Effets du tabagisme sur la santé. Disponible en ligne sur https://www.cdc.gov/tobacco/data_statistics/fact_sheets/health_effects/effects_cig_smoking/index.htm Consulté le 07 mai 2021.  

20. Benowitz, Pays-Bas, & Burbank, AD (2016). Toxicité cardiovasculaire de la nicotine : Implications pour l'usage de la cigarette électronique. Tendances de la médecine cardiovasculaire, 26(6), 515-523. https://doi.org/10.1016/j.tcm.2016.03.001 

21. Sanner, T., & Grimsrud, TK (2015). Nicotine : Cancérogénicité et effets sur la réponse au traitement du cancer – Un examen. Frontières en oncologie, 5 196. https://doi.org/10.3389/fonc.2015.00196 

22. Le juge Dani (2015). Structure et fonction des récepteurs neuronaux de l'acétylcholine nicotinique et réponse à la nicotine. Revue internationale de neurobiologie, 1243-19. https://doi.org/10.1016/bs.irn.2015.07.001 

23. Alasmari F., Alexandre LEC., et al 2019. Effets de l'inhalation chronique de vapeurs de cigarettes électroniques contenant de la nicotine sur les neurotransmetteurs dans le cortex frontal et le striatum des souris C57BL/6. Devant. Pharmacol., 12 août 2019. DOI : https://doi.org/10.3389/fphar.2019.00885 

24. Clarke PB (1990). Activation de la dopamine mésolimbique – la clé du renforcement de la nicotine ?. Colloque de la Fondation Ciba, 152153-168. https://doi.org/10.1002/9780470513965.ch9 

25. Science Direct 2021. Voie mésolimbique. Disponible en ligne sur https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/mesolimbic-pathway Consulté le 07 mai 2021.  

26. Hadjiconstantinou M. et Neff N., 2011. Nicotine et opioïdes endogènes : preuves neurochimiques et pharmacologiques. Neuropharmacologie. Volume 60, numéros 7-8, juin 2011, pages 1209-1220. EST CE QUE JE: https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2010.11.010  

27. Ernst M., Matochik J., et al 2001. Effet de la nicotine sur l'activation cérébrale lors de l'exécution d'une tâche de mémoire de travail. Actes de l'Académie nationale des sciences avril 2001, 98 (8) 4728-4733; EST CE QUE JE: https://doi.org/10.1073/pnas.061369098  
     

***