ARNm auto-amplifiés (ARNa) : la plate-forme d'ARN de nouvelle génération pour les vaccins 

LES SCIENCESLA BIOLOGIEARNm auto-amplifiés (ARNa) : la plate-forme d'ARN de nouvelle génération pour les vaccins 

Contrairement aux vaccins à ARNm conventionnels qui codent uniquement pour les antigènes cibles, les ARNm auto-amplifiés (ARNa) codent également pour des protéines non structurelles et un promoteur, ce qui rend les réplicons d'ARNa capables de transcrire in vivo dans les cellules hôtes. Les premiers résultats indiquent que leur efficacité, lorsqu'elle est administrée à des doses plus faibles, est comparable à celle de doses régulières d'ARNm conventionnel. En raison des faibles doses requises, de moins d'effets secondaires et d'une durée d'action plus longue, le saRNA apparaît comme une meilleure plate-forme d'ARN pour les vaccins (y compris pour la v.2.0 des vaccins à ARNm COVID) et les nouvelles thérapies. Aucun vaccin ou médicament à base de saRNA n'est encore approuvé pour un usage humain. Cependant, des progrès significatifs dans ce domaine ont le potentiel d'inaugurer une renaissance de la prévention et du traitement des infections et des maladies dégénératives.  

Inutile de dire que l'humanité est fragile devant des pandémies comme le COVID. Nous en avons tous fait l'expérience et en avons été impactés d'une manière ou d'une autre ; des millions ne pourraient pas vivre pour voir le lendemain matin. Étant donné que la Chine avait également un programme massif de vaccination contre le COVID-19, les derniers rapports des médias faisant état de poussées de cas et de mortalité à Pékin et dans les environs sont préoccupants. La nécessité de se préparer et de poursuivre sans relâche des vaccins et des traitements plus efficaces ne peut être sous-estimée.  

La situation extraordinaire présentée par la pandémie de COVID-19 a permis à la technologie prometteuse de l'ARN de sortir de l'âge. Les essais cliniques ont pu être achevés à un rythme record et les vaccins COVID à base d'ARNm, BNT162b2 (fabriqué par Pfizer / BioNTech) et ARNm-1273 (par Moderna) ont reçu l'EUA des régulateurs et, en temps voulu, ont joué un rôle important dans la protection contre la pandémie aux populations, en particulier en Europe et en Amérique du Nord1. Ces vaccins à ARNm sont basés sur des plateformes d'ARN synthétiques. Cela permet une production industrielle rapide, évolutive et sans cellules. Mais ceux-ci ne sont pas sans limites telles que le coût élevé, la chaîne d'approvisionnement du froid, la diminution des titres d'anticorps, pour n'en nommer que quelques-uns.  

Les vaccins à ARNm actuellement utilisés (parfois appelés vaccins à ARNm conventionnels ou de 1ère génération) sont basés sur le codage de l'antigène viral dans de l'ARN synthétique. Un système de délivrance non viral transporte le transcrit vers le cytoplasme de la cellule hôte où l'antigène viral est exprimé. L'antigène exprimé induit alors une réponse immunitaire et fournit une immunité active. Étant donné que l'ARN se dégrade facilement et que cet ARNm dans le vaccin ne peut pas s'auto-transcrire, une quantité appréciable de transcrits d'ARN viral synthétique (ARNm) doit être administrée dans le vaccin pour déclencher la réponse immunitaire souhaitée. Mais que se passe-t-il si le transcrit d'ARN synthétique est également incorporé avec des protéines non structurelles et des gènes promoteurs, en plus de l'antigène viral souhaité ? Un tel transcrit d'ARN aura la capacité de se transcrire ou de s'auto-amplifier lorsqu'il est transporté dans la cellule hôte bien qu'il soit plus long et plus lourd et que son transport vers les cellules hôtes puisse être plus complexe.  

Contrairement à l'ARNm conventionnel (ou non amplificateur) qui ne code que pour l'antigène viral ciblé, l'ARNm auto-amplificateur (saRNA) a la capacité de se transcrire in vivo dans les cellules hôtes en raison de la présence des codes requis pour les non -des protéines structurales et un promoteur. Les candidats vaccins à ARNm basés sur des ARNm auto-amplifiés sont appelés vaccins à ARNm de deuxième génération ou de prochaine génération. Ceux-ci offrent de meilleures opportunités en termes d'exigences de dosage plus faibles, d'effets secondaires relativement moins nombreux et d'une durée d'action/d'effets plus longue (2-5). Les deux versions de la plate-forme ARN sont connues de la communauté scientifique depuis un certain temps. En réponse à une pandémie, les chercheurs ont opté pour une version non réplicative de la plate-forme d'ARNm pour le développement de vaccins compte tenu de sa simplicité et des exigences de la situation pandémique et pour acquérir d'abord de l'expérience avec une version non amplifiée, comme la prudence le justifiait. Maintenant, nous avons deux vaccins à ARNm approuvés contre le COVID-19, et plusieurs candidats vaccins et thérapeutiques en cours de développement, tels que Vaccin contre le VIH et le traitement de Maladie de Charcot-Marie-Tooth.  

saRNA Candidats vaccins contre le COVID-19  

L'intérêt pour le vaccin saRNA n'est pas très nouveau. Quelques mois après le début de la pandémie, à la mi-2020, McKay et al. avait présenté un candidat vaccin à base de saRNA qui présentait des titres d'anticorps élevés dans les sérums de souris et une bonne neutralisation du virus6. L'essai clinique de phase 1 de VLPCOV-01 (un candidat vaccin à ARN auto-amplifié) sur 92 adultes en bonne santé dont les résultats ont été publiés en prépublication le mois dernier a conclu que l'administration à faible dose de ce candidat vaccin à base d'ARNsa induisait une réponse immunitaire comparable à celle d'un vaccin à ARNm conventionnel BNT162b2 et recommande son développement ultérieur comme vaccin de rappel7. Dans une autre étude récemment publiée menée dans le cadre de l'essai clinique COVAC1 pour développer une stratégie d'administration de dose de rappel, une réponse immunitaire supérieure a été trouvée chez les personnes qui avaient déjà eu le COVID-19 et qui ont reçu un nouveau vaccin COVID-19 à ARN auto-amplifié (ARNa) plus un vaccin autorisé au Royaume-Uni8. Un essai préclinique d'un nouveau candidat-vaccin oral basé sur l'ARN auto-amplifié sur un modèle murin a révélé un titre d'anticorps élevé9.  

saRNA Candidat vaccin contre la grippe  

Les vaccins antigrippaux actuellement utilisés sont à base de virus inactivés ou synthétiques recombinants (gène HA synthétique associé à un baculovirus)10. Un candidat-vaccin auto-amplifié à base d'ARNm peut induire une immunité contre plusieurs antigènes viraux. L'essai préclinique du candidat-vaccin sa-mRNA bicistronique A/H5N1 contre la grippe chez les souris et les furets a suscité une puissante réponse en anticorps et en lymphocytes T justifiant une évaluation chez l'homme dans le cadre d'essais cliniques11.  

Les vaccins contre le COVID-19 ont fait l'objet d'une attention particulière pour des raisons évidentes. Certains travaux précliniques vers l'application de plates-formes d'ARN ont été réalisés pour d'autres infections et troubles non infectieux tels que les cancers, la maladie d'Alzheimer et les troubles héréditaires ; cependant, aucun vaccin ou médicament à base de saRNA n'est encore approuvé pour un usage humain. Des recherches supplémentaires doivent être effectuées sur l'utilisation de vaccins à base d'ARNa afin de comprendre de manière exhaustive leur innocuité et leur efficacité pour une utilisation sur des sujets humains.

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Références:  

  1. Prasad U., 2020. Vaccin d'ARNm COVID-19 : Une étape importante en science et un changeur de jeu en médecine. Scientifique Européen. Publié le 29 décembre 2020. Disponible en ligne sur https://www.scientificeuropean.co.uk/medicine/covid-19-mrna-vaccine-a-milestone-in-science-and-a-game-changer-in-medicine/  
  1. Bloom, K., van den Berg, F. & Arbuthnot, P. Vaccins à ARN auto-amplifiés pour les maladies infectieuses. Gène Ther 28, 117-129 (2021). https://doi.org/10.1038/s41434-020-00204-y 
  1. Pourseif MM et al 2022. Vaccins à ARNm auto-amplifiés : mode d'action, conception, développement et optimisation. Découverte de médicaments aujourd'hui. Volume 27, numéro 11, novembre 2022, 103341. DOI : https://doi.org/10.1016/j.drudis.2022.103341  
  1. Blakney AK et al 2021. Une mise à jour sur le développement de vaccins à ARNm auto-amplifiés. Vaccins 2021, 9(2), 97 ; https://doi.org/10.3390/vaccines9020097  
  1. Anna Blakney; La prochaine génération de vaccins à ARN : l'ARN auto-amplifié. Biochem (Londres) 13 août 2021 ; 43 (4) : 14-17. est ce que je: https://doi.org/10.1042/bio_2021_142 
  1. McKay, PF, Hu, K., Blakney, AK et al. Le candidat-vaccin à nanoparticules lipidiques à ARN auto-amplifié SARS-CoV-2 induit des titres d'anticorps neutralisants élevés chez la souris. Nat Commun 11, 3523 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-17409-9 
  1. Akahata W., et al 2022. Innocuité et immunogénicité du vaccin à ARN auto-amplificateur du SRAS-CoV-2 exprimant le RBD ancré : une étude randomisée, à l'aveugle des observateurs, de phase 1. Préimpression medRxiv 2022.11.21.22281000 ; Publié le 22 novembre 2022. doi : https://doi.org/10.1101/2022.11.21.22281000  
  1. Elliott T, et al. (2022) Réponses immunitaires améliorées après une vaccination hétérologue avec des vaccins à ARN et ARNm auto-amplifiés COVID-19. PLoS Pathog 18(10) : e1010885. Publié : 4 octobre 2022. DOI : https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1010885 
  1. Keikha, R., Hashemi-Shahri, SM et Jebali, A. L'évaluation de nouveaux vaccins oraux basés sur des nanparticules lipidiques d'ARN auto-amplifiantes (LNPsaRNA), des LNP de Lactobacillus plantarum transfectés par ARNsa et des Lactobacillus plantarum transfectés par ARNsa pour neutraliser le SRAS-CoV -2 variantes alpha et delta. Sci Rep 11, 21308 (2021). Publié : 29 octobre 2021. https://doi.org/10.1038/s41598-021-00830-5 
  1. CDC 2022. Comment sont fabriqués les vaccins contre la grippe. Disponible en ligne sur https://www.cdc.gov/flu/prevent/how-fluvaccine-made.htm consulté sur 18 Décembre 2022. 
  1. Chang C., et al 2022. Les vaccins antigrippaux bicistroniques à ARNm auto-amplifiés augmentent les réponses immunitaires à réaction croisée chez les souris et préviennent l'infection chez les furets. Méthodes de thérapie moléculaire et développement clinique. Volume 27, 8 décembre 2022, pages 195-205. https://doi.org/10.1016/j.omtm.2022.09.013  

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Umesh Prasad
Umesh Prasad
Rédacteur, Scientifique Européen

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