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Une grande bibliothèque virtuelle pour faciliter la découverte et la conception rapides de médicaments

INGÉNIERIE ET ​​TECHNOLOGIEUne grande bibliothèque virtuelle pour faciliter la découverte et la conception rapides de médicaments

Les chercheurs ont construit une grande bibliothèque d'accueil virtuelle qui aiderait à découvrir rapidement de nouveaux médicaments et thérapies

Pour développer de nouveaux médicaments et médicaments contre les maladies, un moyen potentiel consiste à « cribler » un grand nombre de molécules thérapeutiques et à générer des « pistes ». Découverte de médicament est un processus long et difficile. Pour accélérer le processus de découverte d'un nouveau médicament, les sociétés pharmaceutiques utilisent généralement des structures de base (appelées échafaudages) de molécules similaires à des médicaments déjà connues, car l'exploration d'une nouvelle molécule est ardue et coûteuse.

Approche de découverte de médicaments basée sur la structure

Modélisation informatique suivie de virtuel ou dans silico l'amarrage de composés chimiques sur une protéine cible est une approche alternative prometteuse pour accélérer la découverte de médicaments et réduire les coûts de laboratoire. L'amarrage moléculaire fait désormais partie intégrante de la structure assistée par ordinateur conception de médicaments. De nombreux logiciels tels qu'AutoDock et DOCK sont disponibles et peuvent effectuer de manière autonome l'amarrage dans des systèmes informatiques à configuration élevée. La structure macromoléculaire 3-D du récepteur cible est tirée soit d'une méthode expérimentale comme la cristallographie aux rayons X, soit par silico modélisation d'homologie. ZINC est une base de données open source disponible gratuitement de 230 millions de composés disponibles dans le commerce au format 3D téléchargeable qui peut être utilisé pour l'amarrage moléculaire et le criblage virtuel. Cette analyse inclut leurs énergies de liaison calculées et leurs conformations 3D. L'interaction entre un composé et une protéine cible peut fournir des informations sur les propriétés pharmacologiques de cette molécule. La modélisation informatique et l'amarrage offrent la possibilité de cribler un grand nombre de molécules avant de passer au laboratoire humide, ce qui réduit les ressources car une seule infrastructure informatique unique est nécessaire.

Construire et utiliser un grande bibliothèque pour l'amarrage in silico

Dans une nouvelle étude publiée dans Nature, les chercheurs ont analysé l'amarrage virtuel basé sur la structure d'une bibliothèque contenant 170 millions de molécules stupéfiantes. Cette bibliothèque est basée sur une étude précédente qui utilisait une méthode d'amarrage virtuelle basée sur la structure pour comprendre les effets d'un médicament antipsychotique et de l'amarrage du LSD à leurs récepteurs respectifs. Cette étude a permis de concevoir avec succès un analgésique qui peut lier sélectivement un analgésique sans les effets secondaires de la morphine.

Des millions de diverses molécules de type médicament existent, mais elles sont inaccessibles en raison des limitations rencontrées dans la construction de bibliothèques moléculaires. Une technique d'amarrage virtuel peut afficher des faux positifs appelés "leurres" qui peuvent être bien ancrés silico mais ils seraient incapables d'obtenir un résultat similaire dans les tests de laboratoire et peuvent être biologiquement inactifs. Pour surmonter ce scénario, les chercheurs se sont concentrés sur des molécules issues de 130 réactions chimiques bien caractérisées et comprises en utilisant 70,000 10.7 éléments chimiques différents. La bibliothèque est très diversifiée car elle représente XNUMX millions d'échafaudages qui ne faisaient partie d'aucune autre bibliothèque. Ces composés ont été simulés sur ordinateur, ce qui a contribué à la croissance de la bibliothèque et limité la présence de leurres.

Les chercheurs ont effectué des expériences d'amarrage en utilisant les structures cristallines aux rayons X de deux récepteurs, d'abord le récepteur de la dopamine D4 - une protéine importante appartenant à la famille des récepteurs couplés aux protéines G qui exerce les actions de la dopamine - messager chimique du cerveau. On pense que le récepteur D4 joue un rôle central dans la cognition et d'autres fonctions du cerveau qui sont affectées lors d'une maladie mentale. Deuxièmement, ils ont effectué un docking sur une enzyme AmpC qui est l'une des principales causes de résistance à certains antibiotiques et est difficile à bloquer. Les 549 premières molécules de l'amarrage du récepteur D4 et les 44 premières de l'enzyme AmpC ont été présélectionnées, synthétisées et testées en laboratoire. Les résultats ont indiqué que plusieurs molécules se lient fortement et spécifiquement au récepteur D4 (mais pas aux récepteurs D2 et D3 qui sont étroitement liés à D4). Une molécule, un puissant liant de l'enzyme AmpC, était inconnue jusqu'à présent. Les résultats d'amarrage étaient indicatifs des résultats des tests dans les essais biologiques.

La bibliothèque utilisée dans la présente étude est vaste et diversifiée et, par conséquent, les résultats étaient solides et clairs, confirmant que l'amarrage virtuel avec de grandes bibliothèques peut mieux prédire et ainsi surpasser plusieurs études utilisant des bibliothèques plus petites. Les composés utilisés dans cette étude sont disponibles gratuitement dans la bibliothèque ZINC qui est en cours d'extension et devrait atteindre le milliard d'ici 1. donnera accès à de nouveaux composés chimiques qui peuvent conduire à des découvertes surprenantes. Cette étude présente in silico la modélisation informatique et l'amarrage à l'aide de puissantes bibliothèques comme approche prometteuse pour découvrir de nouveaux composés thérapeutiques potentiels pour différentes maladies.

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{Vous pouvez lire le document de recherche original en cliquant sur le lien DOI ci-dessous dans la liste des sources citées}

Sources)

1. Lyu J et al. 2019. Amarrage de bibliothèque ultra-large pour découvrir de nouveaux chémotypes. Nature.
https://doi.org/10.1038/s41586-019-0917-9
2. Sterling T et Irwin JJ 2015. ZINC 15 – Découverte de ligands pour tous. J. Chem. Inf. Modèle.. 55. https://doi.org/10.1021/acs.jcim.5b00559
3. http://zinc15.docking.org/

Équipe SCIEU
Équipe SCIEUhttps://www.ScientificEuropean.co.uk
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