Researchers have successfully treated hereditary hearing loss in mice using a small molecule of a drug leading to hopes for new traitements for deafness
Perte auditive ou surdité is caused by genetic inheritance in more than 50 percent of people. It is the most common birth defect which can unborn babies. Hereditary genetic conditions are responsible for congénital hearing loss and contribute to more 50% cases of deafness in new-borns and infants. Such hearing loss affects members within a family since a person may inherit a mutated gène or genes or an undesirable gene causing this loss to occur. The inherited hearing loss present at birth also accompanies other décomposition cellulaire des problèmes tels que des problèmes de vision et d'équilibre dans au moins 30 % des cas. Même lorsqu'un enfant ne présente pas de trouble auditif, il ou elle peut hériter de la mutation du gène. Cela signifie que la personne est un porteur. Un porteur d'une mutation génétique indésirable peut la transmettre à une future progéniture qui pourrait alors subir une perte auditive. Cette surdité est en grande partie incurable.
Dans une étude publiée dans Cellule, des scientifiques de l'Université de l'Iowa et de l'Institut national sur la surdité et autres troubles de la communication, ont découvert pour la première fois un médicament à petite molécule qui peut préserver l'audition chez des souris souffrant de surdité humaine progressive héréditaire. Les chercheurs ont pu restaurer en partie l'audition à des fréquences sonores mineures et également sauver quelques-unes des «cellules ciliées sensorielles» dans l'oreille interne. Cette étude a non seulement mis en lumière le mécanisme moléculaire exact qui sous-tend ce type particulier de surdité génétique (appelée DFNA27) mais propose un traitement médicamenteux potentiel pour celui-ci.
L'étude a commencé lorsque des chercheurs ont tenté d'analyser la base génétique de cette forme héréditaire de surdité il y a dix ans. Ils se sont penchés sur l'information génétique des membres d'une famille (appelée LMG2). La surdité était dominante dans cette famille, c'est-à-dire qu'ils portaient un gène dominant pour la surdité et que toute progéniture n'avait besoin d'hériter que d'une seule réplique du gène défectueux de la mère ou du père pour avoir ce type de surdité. Au cours de leur enquête qui a duré près d'une décennie, les chercheurs ont localisé la mutation à l'origine de la surdité dans une « région » appelée DFNA27. Cette région comprenait une douzaine de gènes qui, une fois modifiés, pouvaient entraîner une perte auditive. Par conséquent, l'emplacement exact de la mutation n'était toujours pas indiqué. Une série d'études ultérieures a permis de souligner le Restgene de souris (RE1 Silencing Transcription Factor) et les chercheurs ont découvert que le gène de Rest de souris est régulé par un processus rare dans les cellules sensorielles de l'oreille, ce qui est extrêmement vital pour la fonction auditive du mammifère. Les chercheurs ont ensuite commencé à examiner la région DFNA27 car il a été constaté que le gène humain Rest se trouve uniquement dans cette zone. Une fois que l'emplacement et la fonction de Restgene ont été mieux compris, une analyse plus approfondie a été effectuée pour voir ce qui pourrait moduler ce gène et aider à améliorer la surdité.
Le Restgene a ensuite été manipulé afin de créer le modèle de surdité sur lequel des expériences pourraient être réalisées. On a vu que les cellules ciliées sensorielles étaient détruites dans l'oreille interne des souris, les rendant sourdes. Des mutations similaires ont également été trouvées dans la famille LMG2. Lorsque la manipulation a été inversée, la protéine REST s'est éteinte et de nombreux gènes ont été activés, ce qui a entraîné la renaissance des cellules ciliées sensorielles et a aidé les souris à mieux écouter. Par conséquent, la clé est la protéine REST codée par le gène Rest. Cette protéine supprime normalement les gènes par une méthode appelée « désacétylation des histones ». Les chercheurs ont utilisé une petite molécule d'un médicament qui pourrait « agir comme un interrupteur » et pourrait bloquer ce processus de désacétylation des histones et ainsi désactiver la protéine REST. La désactivation du gène Rest a ensuite permis la construction de nouvelles cellules ciliées qui ont finalement partiellement restauré l'audition chez la souris.
This is an important and relevant study in analysing the internal mechanisms which define hereditary type of deafness. Although this study has been conducted in mice, the strategies uncovered here could be utilized for humain testing. It is a fine starting point to perform additional studies in which small molecule-based médicaments can be shown to be effective in treating DFNA27 deafness. This study could be also potentially be extended to other types of progressive hearing loss caused by inheriting gènes. The genetic leads provide more information to uncover novel pathways for designing potential treatments for hearing loss in humans. Also, more small molecules could be used in the future to treat inherited deafness.
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Sources)
Nakano Y et al 2018. Défauts de la régulation dépendant de l'épissage alternatif de REST causent la surdité. Cellule.
https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.06.004
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