Utilisation potentielle de nouveaux médicaments ciblant le GABA dans les troubles liés à la consommation d'alcool

L'utilisation de l'agoniste des récepteurs GABA _{_B} (GABA de type B), ADX71441, lors d'essais précliniques a entraîné une réduction significative de la consommation d'alcool. Ce médicament a fortement diminué la motivation à boire et les comportements de recherche d'alcool.

L'acide gamma-aminobutyrique (GABA) est le principal neurotransmetteur inhibiteur^¹ . Le GABA fait partie des neurotransmetteurs dont la signalisation est influencée par l'alcool^² et joue un rôle important dans la manifestation des effets physiologiques de l'alcool. Une étude récente portant sur un nouveau modulateur allostérique positif du récepteur GABA _{_B} (une molécule se liant à une zone du récepteur située en dehors du site actif afin d'augmenter l'affinité moléculaire du récepteur et, par conséquent, son activation), révèle des avantages prometteurs dans le traitement des troubles liés à la consommation d'alcool ^¹.

Le récepteur GABA de type A (GABA A ) est également impliqué dans les effets de l'alcool sur le système nerveux central (SNC), l'éthanol augmentant l'action du GABA au niveau des récepteurs GABA A  3 . Ceci est corroboré par l'observation que le flumazénil, une benzodiazépine modulant allostériquement le récepteur GABA A  (une molécule se liant à une zone du récepteur située en dehors du site actif, diminuant ainsi l'affinité des molécules pour le récepteur et, par conséquent, son activation), inverse les effets intoxicants de l'éthanol 3 . De plus, le flumazénil supprime également l'augmentation de l'agressivité et la somnolence induites par l'alcool 3 , démontrant ainsi l'implication majeure du récepteur GABA A  dans les effets physiologiques de l'alcool et son potentiel en tant que cible efficace pour bloquer les modifications comportementales induites par l'éthanol.

Le rôle du récepteur GABA_{_B} dans la consommation d'alcool a également été étudié, et un agoniste de ce récepteur, le baclofène, a été approuvé en France pour le traitement des troubles liés à l'usage d'alcool^₁ ^. Les agonistes des récepteurs GABA _{_B} ont des effets anticonvulsivants et anxiolytiques, et le baclofène est utilisé pour traiter la spasticité^¹. Le baclofène réduit la motivation des rongeurs à s'auto-administrer des drogues addictives, probablement en raison de son effet observé de réduction de la libération de dopamine induite par la morphine, la cocaïne et la nicotine dans le noyau accumbens^¹, où la libération de dopamine renforce les comportements addictifs ^⁴ . Cependant, malgré l' efficacité _du baclofène dans le traitement des troubles liés à l'usage d'alcool^¹, ce médicament présente divers effets secondaires tels que la sédation et le développement d'une tolérance, ce qui suggère que les modulateurs allostériques positifs (PAM) des récepteurs GABA_{_B} pourraient être évalués afin de trouver un médicament présentant un meilleur index thérapeutique^¹.

Un nouveau PAM GABA _{_B}, l'ADX71441, a entraîné, lors d'essais chez le rongeur, une réduction significative de la consommation d'alcool (jusqu'à 65 % avec la dose la plus élevée de 200 mg/kg)^¹. Ce médicament a fortement réduit la motivation à boire et les comportements de recherche d'alcool ^¹ , suggérant une inhibition de la réponse dopaminergique induite par l'alcool et, par conséquent, une réduction de la dépendance. L'ADX71441 a également entraîné une réduction significative de la recherche d'alcool induite par des environnements associés à la consommation d'alcool et par l'exposition au stress, suggérant un intérêt thérapeutique pour la prévention des rechutes chez les personnes souffrant de troubles liés à l'usage d'alcool, sachant que plus de 50 % des patients rechutent en seulement 3 mois^¹ . Les études précliniques suggèrent la supériorité des PAM GABA_{_B} en termes d'efficacité et d'effets secondaires. Ceci justifie la poursuite des recherches et des essais cliniques afin de développer de nouveaux médicaments pour traiter les troubles liés à l'usage d'alcool^¹ , et ainsi réduire l'abus d'alcool qui représente un fardeau considérable pour la santé et le bien-être économique à l'échelle mondiale.

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Références:  

1. Eric Augier, Avancées récentes du potentiel des modulateurs allostériques positifs du GABA_B Récepteur pour traiter les troubles liés à la consommation d'alcool, Alcool et alcoolisme, Volume 56, Numéro 2, Mars 2021, Pages 139-148, https://doi.org/10.1093/alcalc/agab003 

1. Banerjee N. (2014). Neurotransmetteurs dans l'alcoolisme: Une revue des études neurobiologiques et génétiques. Journal indien de génétique humaine, 20(1), 20-31. https://doi.org/10.4103/0971-6866.132750 

3. Davies M. (2003). Le rôle des récepteurs GABAA dans la médiation des effets de l'alcool sur le système nerveux central. Journal de psychiatrie & neuroscience: JPN, 28(4), 263-274. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC165791/  

4. Science Direct 2021. Nucleus Accumbens. Disponible sur https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/nucleus-accumbens  

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