Utilisation potentielle de nouveaux médicaments ciblant le GABA dans les troubles liés à la consommation d'alcool

Utilisation du GABA_B (GABA type B), l'agoniste ADX71441, dans les essais précliniques a provoqué des réductions significatives de la consommation d'alcool. Le médicament a fortement réduit la motivation à boire et les comportements de recherche d'alcool.

L'acide gamma-aminobutyrique (GABA) est le principal neurotransmetteur inhibiteur¹. GABA est l'un des neurotransmetteurs dont la signalisation est influencée par l'alcool² et il est important pour la manifestation des effets physiologiques de l'alcool. Une exploration récente d'un nouveau GABA_B (GABA type B) modulateur allostérique positif du récepteur (une molécule qui se lie à une zone sur un récepteur à l'extérieur du site actif pour augmenter la capacité des molécules à se lier au récepteur, augmentant ainsi l'activation du récepteur) présente des avantages prometteurs dans le traitement alcool trouble de l'usage¹.

Le GABA de type A (GABA_A) est également impliqué dans les effets de l'alcool sur le système nerveux central (SNC) car l'éthanol augmente l'action du GABA sur le GABA_A récepteurs³. Ceci est corroboré par la découverte que la benzodiazépine, le flumazénil, qui est un modulateur allostérique négatif du GABA_A récepteur (une molécule qui se lie à une zone sur un récepteur en dehors du site actif pour diminuer la capacité des molécules à se lier au récepteur diminuant ainsi l'activation du récepteur), inverse les effets enivrants de l'éthanol³. De plus, le flumazénil supprime également l'augmentation de l'agressivité et de la somnolence causées par l'alcool³ montrant que le GABA_A Le récepteur est également fortement impliqué dans les effets physiologiques de l'alcool et constitue une cible efficace pour bloquer les changements de comportement induits par l'éthanol.

Le rôle du GABA_B récepteur dans la consommation d'alcool a également été exploré, et un GABA_B le baclofène, un agoniste des récepteurs, a été approuvé comme traitement des troubles liés à la consommation d'alcool chez France¹. GABA_B les agonistes des récepteurs provoquent des effets anticonvulsivants et anxiolytiques, et le baclofène est utilisé pour traiter la spasticité¹. Le baclofène réduit la motivation des rongeurs à s'auto-administrer des drogues addictives, probablement en raison de son effet observé de réduction de la libération de dopamine induite par la morphine, la cocaïne et la nicotine dans le noyau accumbens¹ où la libération de dopamine provoque un renforcement des comportements addictifs⁴. Cependant, malgré le GABA_B capacité de l'agoniste du baclofène à aider à traiter les troubles liés à la consommation d'alcool¹, le baclofène a divers effets secondaires tels que la sédation et le développement de la tolérance, ce qui suggère que le GABA_B les modulateurs allostériques positifs pour les récepteurs (PAM) pourraient mériter des essais pour rechercher un médicament avec un meilleur index thérapeutique¹.

Un roman GABA_B PAM, ADX71441, dans des essais sur des rongeurs a provoqué des réductions significatives de la consommation d'alcool (jusqu'à 65% avec la dose la plus élevée de 200 mg/kg)¹. Le médicament a fortement réduit la motivation à boire et les comportements de recherche d'alcool¹, suggérant une inhibition de la réponse dopaminergique induite par l'alcool et donc une réduction de la dépendance. L'ADX71441 a également entraîné une réduction significative de la recherche d'alcool causée par les environnements prédictifs d'alcool et l'exposition à un stress, suggérant une utilisation thérapeutique pour prévenir les rechutes des troubles liés à la consommation d'alcool, car plus de 50 % des patients rechutent en seulement 3 mois.¹. Des études précliniques suggèrent la supériorité du GABA_B PAMs en termes d'efficacité aux effets secondaires. Cela justifie des recherches et des tests supplémentaires pour mettre au point de nouveaux médicaments pour traiter les troubles liés à la consommation d'alcool¹ , réduisant ainsi l'abus d'alcool qui pèse lourdement sur la santé et le bien-être économique dans le monde entier.

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Références:  

1. Eric Augier, Avancées récentes du potentiel des modulateurs allostériques positifs du GABA_B Récepteur pour traiter les troubles liés à la consommation d'alcool, Alcool et alcoolisme, Volume 56, Numéro 2, Mars 2021, Pages 139-148, https://doi.org/10.1093/alcalc/agab003 

1. Banerjee N. (2014). Neurotransmetteurs dans l'alcoolisme: Une revue des études neurobiologiques et génétiques. Journal indien de génétique humaine, 20(1), 20-31. https://doi.org/10.4103/0971-6866.132750 

3. Davies M. (2003). Le rôle des récepteurs GABAA dans la médiation des effets de l'alcool sur le système nerveux central. Journal de psychiatrie & neuroscience: JPN, 28(4), 263-274. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC165791/  

4. Science Direct 2021. Nucleus Accumbens. Disponible sur https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/nucleus-accumbens  

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