Les chercheurs ont construit une grande bibliothèque d'accueil virtuelle qui aiderait à découvrir rapidement de nouveaux médicaments et thérapies
Pour développer de nouveaux médicaments, une approche possible consiste à cribler un grand nombre de molécules thérapeutiques et à identifier des composés prometteurs. La découverte de médicaments est un processus long et complexe. Afin d'accélérer ce processus, les entreprises pharmaceutiques utilisent généralement des structures de base (appelées échafaudages) de molécules déjà connues pour leurs propriétés pharmacologiques, car l'exploration de nouvelles molécules est ardue et coûteuse.
Approche de découverte de médicaments basée sur la structure
La modélisation informatique, suivie d' un amarrage virtuel ou in silico de composés chimiques à une protéine cible, constitue une approche alternative prometteuse pour accélérer la découverte de médicaments et réduire les coûts de laboratoire. L'amarrage moléculaire fait désormais partie intégrante de la conception de médicaments assistée par ordinateur et basée sur la structure . De nombreux logiciels, tels qu'AutoDock et DOCK, permettent de réaliser l'amarrage de manière autonome sur des systèmes informatiques performants. La structure macromoléculaire 3D du récepteur cible est obtenue soit par une méthode expérimentale comme la cristallographie aux rayons X, soit par modélisation d'homologie in silico . ZINC est une base de données open source gratuite contenant 230 millions de composés disponibles dans le commerce, téléchargeables au format 3D, et utilisable pour l'amarrage moléculaire et le criblage virtuel. Après l'amarrage, l'affinité des molécules pour la protéine réceptrice peut être analysée visuellement. Cette analyse inclut le calcul de leurs énergies de liaison et de leurs conformations 3D. L'interaction entre un composé et la protéine cible peut fournir des informations sur les propriétés pharmacologiques de cette molécule. La modélisation informatique et l'amarrage moléculaire offrent la possibilité de cribler un grand nombre de molécules avant de passer aux expériences en laboratoire, ce qui permet de réduire les ressources nécessaires puisqu'une infrastructure informatique unique doit être mise en place.
Construire et utiliser une grande bibliothèque pour l'amarrage in silico
Dans une nouvelle étude publiée dans Nature, des chercheurs ont analysé l'amarrage virtuel, basé sur la structure, d'une bibliothèque contenant pas moins de 170 millions de molécules. Cette bibliothèque s'appuie sur une étude antérieure qui avait utilisé une méthode d'amarrage virtuel basée sur la structure pour comprendre les effets d'un antipsychotique et du LSD sur leurs récepteurs respectifs. Cette étude a permis de concevoir avec succès un analgésique capable de se lier sélectivement à un agent analgésique sans les effets secondaires de la morphine.
Des millions de molécules aux propriétés pharmacologiques diverses existent, mais leur accès reste difficile en raison des limitations liées à la construction de chimiothèques. Une technique d'amarrage virtuel peut générer des faux positifs, appelés « leurres », qui peuvent présenter un amarrage in silico efficace , mais s'avérer incapables de produire des résultats similaires lors de tests en laboratoire et potentiellement inactifs sur le plan biologique. Pour pallier ce problème, les chercheurs se sont concentrés sur des molécules issues de 130 réactions chimiques bien caractérisées et comprises, en utilisant 70 000 éléments constitutifs chimiques différents. La chimiothèque ainsi constituée est très diversifiée, puisqu'elle représente 10.7 millions de structures uniques. La simulation informatique de ces composés a permis d'enrichir la chimiothèque et de limiter la présence de leurres.
Les chercheurs ont effectué des expériences d'amarrage en utilisant les structures cristallines aux rayons X de deux récepteurs, d'abord le récepteur de la dopamine D4 - une protéine importante appartenant à la famille des récepteurs couplés aux protéines G qui exerce les actions de la dopamine - messager chimique du cerveau. On pense que le récepteur D4 joue un rôle central dans la cognition et d'autres fonctions du cerveau qui sont affectées lors d'une maladie mentale. Deuxièmement, ils ont effectué un docking sur une enzyme AmpC qui est l'une des principales causes de résistance à certains antibiotiques et est difficile à bloquer. Les 549 premières molécules de l'amarrage du récepteur D4 et les 44 premières de l'enzyme AmpC ont été présélectionnées, synthétisées et testées en laboratoire. Les résultats ont indiqué que plusieurs molécules se lient fortement et spécifiquement au récepteur D4 (mais pas aux récepteurs D2 et D3 qui sont étroitement liés à D4). Une molécule, un puissant liant de l'enzyme AmpC, était inconnue jusqu'à présent. Les résultats d'amarrage étaient indicatifs des résultats des tests dans les essais biologiques.
La bibliothèque utilisée dans cette étude est vaste et diversifiée, ce qui explique la robustesse et la clarté des résultats obtenus. Ceci confirme que l'amarrage virtuel avec de grandes bibliothèques permet de meilleures prédictions et surpasse ainsi de nombreuses études utilisant des bibliothèques plus petites. Les composés utilisés dans cette étude sont disponibles gratuitement dans la bibliothèque ZINC, actuellement en expansion et qui devrait atteindre le milliard de composés d'ici 2020. Le processus d'identification d'une molécule-tête et de sa transformation en médicament demeure complexe, mais une bibliothèque plus importante permettra d'accéder à de nouveaux composés chimiques susceptibles de mener à des découvertes inattendues. Cette étude illustre l' intérêt de la modélisation informatique in silico et de l'amarrage à l'aide de bibliothèques performantes comme approche prometteuse pour la découverte de nouveaux composés thérapeutiques potentiels pour différentes maladies.
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Sources)
1. Lyu J et al. 2019. Amarrage de bibliothèque ultra-large pour découvrir de nouveaux chémotypes. Nature.
https://doi.org/10.1038/s41586-019-0917-9
2. Sterling T et Irwin JJ 2015. ZINC 15 – Ligand Découverte pour tout le monde. J. Chem. Inf. Modèle.. 55. https://doi.org/10.1021/acs.jcim.5b00559
3. http://zinc15.docking.org/
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