LZTFL1 : Identification du gène COVID-19 à haut risque commun aux Sud-Asiatiques

LZTFL1 expression causes high levels of TMPRSS2, by inhibiting EMT (epithelial mesenchymal transition), a developmental response involved in wound healing and recovery from maladie. In a similar manner to TMPRSS2, LZTFL1 represents a potential drogue target that can be utilized to develop novel drugs against COVID-19. 

COVID-19 maladie has caused havoc among millions of people around a world leading to millions of deaths globally and bringing economies of majority of countries to a grinding halt. Investigative studies over the past 2 years have led to significant advances in the understanding of the disease leading to identification of drug targets to develop a cure for COVID-19 and development of effective vaccines to prevent further spread of the disease. However, we are still are away to comprehend the disease caused by SARS-CoV-2 fully and further studies are imperative and ongoing in order to have a better grasp on our knowledge of COVID-19. 

In a research paper published yesterday in Nature Genetics, researchers have identified LZTFL1 gene (leucine zipper transcription factor like 1) which may be implicated in causing severe COVID-19 disease in people of South Asian origin. This was made possible by performing GWAS (genome wide association studies) utilizing both computational and wet lab experiments and identified a region of human chromosome 3p21.31 as having the strongest association and conferring susceptibility to infection with COVID-19¹. La variation génétique des gènes présents dans le locus 3p21.31 présente un risque deux fois plus élevé d'insuffisance respiratoire due à COVID-19². De plus, les variations génétiques des gènes dans ce locus chromosomique sont portées par plus de 60 % des individus d'ascendance sud-asiatique (SAS), contre 15 % des groupes d'ascendance européenne (EUR). Cela peut être l'une des raisons pour expliquer la forte sensibilité aux infections et un taux de mortalité plus élevé dans cette population dans des pays comme le Royaume-Uni.^3,4. 

LZTFL1 est l'un de ces gènes associés au locus 3p21.31 et son expression anormalement élevée causée par l'interaction de l'amplificateur rs1773054 avec le promoteur LZTFL1 a de sérieuses implications dans la maladie COVID-19, rendant les individus très sensibles et provoquant une maladie de gravité élevée. L'expression accrue de LZTF1 inhibe l'EMT (transition mésenchymateuse épithéliale)⁵, une voie de développement qui est activée par la réponse virale et joue un rôle important dans la réponse immunitaire innée et dans la guérison d'une infection. La diminution de l'expression de LZTFL1 favorise l'EMT⁶ provoquant la prolifération des cellules épithéliales pour réparer les tissus endommagés, surmontant ainsi la maladie. Dans le contexte de l'infection virale par le SRAS-CoV-2, l'EMT entraîne également une dérégulation du récepteur ACE2 et de la TMPRSS2 (protéase membranaire à sérine de type 2) qui inhibe l'entrée virale dans les cellules épithéliales pulmonaires. À l'inverse, l'inhibition de l'EMT causée par des niveaux accrus de LZTFL1 entraîne une augmentation des niveaux d'ACE2 et de TMPRSS2, favorisant ainsi l'entrée virale et provoquant une maladie COVID-19 grave. D'autres études sont nécessaires pour mieux comprendre le rôle et l'interaction de la voie EMT avec LZTFL1 dans le contexte de l'apparition d'une maladie pulmonaire. 

Nous avons récemment discuté de l'importance de TMPRSS2 en tant que cible potentielle de médicament et du développement de MM3122, un nouveau médicament candidat pour le traitement de COVID-19⁷. Une expression plus élevée de LZTFL1 provoque également des niveaux élevés de TMPRSS2, en inhibant l'EMT⁸. De la même manière que TMPRSS2, LZTFL1 représente également une cible potentielle de médicament qui peut être utilisée pour développer de nouveaux médicaments contre COVID-19.  

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Références: 

1. Downes, DJ, Cross, AR, Hua, P. et al. Identification de LZTFL1 en tant que gène effecteur candidat à un locus de risque COVID-19. Nat Genet (2021). https://doi.org/10.1038/s41588-021-00955-3 

2. Ellinghaus, D. et al. Étude d'association pangénomique de COVID-19 sévère avec insuffisance respiratoire. N. Engl. J. Med. 383, 1522-1534 (2020). EST CE QUE JE: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2020283 

3. Nafilyan, V., Islam, N., Mathur, R. et al. Différences ethniques dans la mortalité due au COVID-19 au cours des deux premières vagues de la pandémie de coronavirus : une étude de cohorte nationale portant sur 29 millions d'adultes en Angleterre. Eur J Epidemiol 36, 605-617 (2021). https://doi.org/10.1007/s10654-021-00765-1 

4. Richards-Belle, A., Orzechowska, I., Gould, DW et al. Correction de : COVID-19 en soins intensifs : épidémiologie de la première vague épidémique en Angleterre, au Pays de Galles et en Irlande du Nord. Intensive Care Med 47, 731-732 (2021). https://doi.org/10.1007/s00134-021-06413-2  

5. Kalluri, R. & Weinberg, RA Les bases de la transition épithéliale-mésenchymateuse. J. Clin. Investir. 119, 1420-1428 (2009). EST CE QUE JE: https://doi.org/10.1172/JCI39104  

6. Wei, Q., Chen, ZH., Wang, L. et al. LZTFL1 supprime la tumorigenèse pulmonaire en maintenant la différenciation des cellules épithéliales pulmonaires. Oncogène 35, 2655-2663 (2016). https://doi.org/10.1038/onc.2015.328 

7. Soni R. 2012. MM3122 : Un candidat principal pour un nouveau médicament antiviral pour COVID-19. Scientifique européen. Publié le 1er novembre 2021. Disponible en ligne sur http://scientificeuropean.co.uk/sciences/biology/mm3122-a-lead-candidate-for-novel-antiviral-drug-against-covid-19/ 

8. Wei, Q. et al. Fonctions suppressives de tumeur du facteur de transcription leucine zipper-like 1. Cancer Res. 70, 2942-2950 (2010). EST CE QUE JE: https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-09-3826 

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