LZTFL1 : Identification du gène COVID-19 à haut risque commun aux Sud-Asiatiques

L'expression de LZTFL1 provoque des niveaux élevés de TMPRSS2, en inhibant l'EMT (transition mésenchymateuse épithéliale), une réponse développementale impliquée dans la cicatrisation des plaies et la guérison de la maladie. De la même manière que TMPRSS2, LZTFL1 représente une cible potentielle de médicament qui peut être utilisée pour développer de nouveaux médicaments contre COVID-19. 

La maladie COVID-19 a causé des ravages parmi des millions de personnes dans le monde, entraînant des millions de décès dans le monde et paralysant les économies de la majorité des pays. Des études d'investigation au cours des 2 dernières années ont conduit à des avancées significatives dans la compréhension de la maladie, conduisant à l'identification de cibles médicamenteuses pour développer un remède contre le COVID-19 et au développement de vaccins efficaces pour empêcher la propagation de la maladie. Cependant, nous sommes encore loin de comprendre pleinement la maladie causée par le SRAS-CoV-2 et d'autres études sont impératives et en cours afin d'avoir une meilleure compréhension de nos connaissances sur COVID-19. 

Dans un article de recherche publié hier dans Nature Genetics, des chercheurs ont identifié le gène LZTFL1 (leucine zipper transcription factor like 1) qui pourrait être impliqué dans l'apparition de la maladie COVID-19 sévère chez les personnes d'origine sud-asiatique. Cela a été rendu possible en effectuant des GWAS (études d'association à l'échelle du génome) en utilisant à la fois des expériences de calcul et en laboratoire humide et a identifié une région du chromosome humain 3p21.31 comme ayant l'association la plus forte et conférant une sensibilité à l'infection par COVID-19¹. La variation génétique des gènes présents dans le locus 3p21.31 présente un risque deux fois plus élevé d'insuffisance respiratoire due à COVID-19². De plus, les variations génétiques des gènes dans ce locus chromosomique sont portées par plus de 60 % des individus d'ascendance sud-asiatique (SAS), contre 15 % des groupes d'ascendance européenne (EUR). Cela peut être l'une des raisons pour expliquer la forte sensibilité aux infections et un taux de mortalité plus élevé dans cette population dans des pays comme le Royaume-Uni.^3,4. 

LZTFL1 est l'un de ces gènes associés au locus 3p21.31 et son expression anormalement élevée causée par l'interaction de l'amplificateur rs1773054 avec le promoteur LZTFL1 a de sérieuses implications dans la maladie COVID-19, rendant les individus très sensibles et provoquant une maladie de gravité élevée. L'expression accrue de LZTF1 inhibe l'EMT (transition mésenchymateuse épithéliale)⁵, une voie de développement qui est activée par la réponse virale et joue un rôle important dans la réponse immunitaire innée et dans la guérison d'une infection. La diminution de l'expression de LZTFL1 favorise l'EMT⁶ provoquant la prolifération des cellules épithéliales pour réparer les tissus endommagés, surmontant ainsi la maladie. Dans le contexte de l'infection virale par le SRAS-CoV-2, l'EMT entraîne également une dérégulation du récepteur ACE2 et de la TMPRSS2 (protéase membranaire à sérine de type 2) qui inhibe l'entrée virale dans les cellules épithéliales pulmonaires. À l'inverse, l'inhibition de l'EMT causée par des niveaux accrus de LZTFL1 entraîne une augmentation des niveaux d'ACE2 et de TMPRSS2, favorisant ainsi l'entrée virale et provoquant une maladie COVID-19 grave. D'autres études sont nécessaires pour mieux comprendre le rôle et l'interaction de la voie EMT avec LZTFL1 dans le contexte de l'apparition d'une maladie pulmonaire. 

Nous avons récemment discuté de l'importance de TMPRSS2 en tant que cible potentielle de médicament et du développement de MM3122, un nouveau médicament candidat pour le traitement de COVID-19⁷. Une expression plus élevée de LZTFL1 provoque également des niveaux élevés de TMPRSS2, en inhibant l'EMT⁸. De la même manière que TMPRSS2, LZTFL1 représente également une cible potentielle de médicament qui peut être utilisée pour développer de nouveaux médicaments contre COVID-19.  

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Références: 

1. Downes, DJ, Cross, AR, Hua, P. et al. Identification de LZTFL1 en tant que gène effecteur candidat à un locus de risque COVID-19. Nat Genet (2021). https://doi.org/10.1038/s41588-021-00955-3 

2. Ellinghaus, D. et al. Étude d'association pangénomique de COVID-19 sévère avec insuffisance respiratoire. N. Engl. J. Med. 383, 1522-1534 (2020). EST CE QUE JE: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2020283 

3. Nafilyan, V., Islam, N., Mathur, R. et al. Différences ethniques dans la mortalité due au COVID-19 au cours des deux premières vagues de la pandémie de coronavirus : une étude de cohorte nationale portant sur 29 millions d'adultes en Angleterre. Eur J Epidemiol 36, 605-617 (2021). https://doi.org/10.1007/s10654-021-00765-1 

4. Richards-Belle, A., Orzechowska, I., Gould, DW et al. Correction de : COVID-19 en soins intensifs : épidémiologie de la première vague épidémique en Angleterre, au Pays de Galles et en Irlande du Nord. Intensive Care Med 47, 731-732 (2021). https://doi.org/10.1007/s00134-021-06413-2  

5. Kalluri, R. & Weinberg, RA Les bases de la transition épithéliale-mésenchymateuse. J. Clin. Investir. 119, 1420-1428 (2009). EST CE QUE JE: https://doi.org/10.1172/JCI39104  

6. Wei, Q., Chen, ZH., Wang, L. et al. LZTFL1 supprime la tumorigenèse pulmonaire en maintenant la différenciation des cellules épithéliales pulmonaires. Oncogène 35, 2655-2663 (2016). https://doi.org/10.1038/onc.2015.328 

7. Soni R. 2012. MM3122 : Un candidat principal pour un nouveau médicament antiviral pour COVID-19. Scientifique européen. Publié le 1er novembre 2021. Disponible en ligne sur http://scientificeuropean.co.uk/sciences/biology/mm3122-a-lead-candidate-for-novel-antiviral-drug-against-covid-19/ 

8. Wei, Q. et al. Fonctions suppressives de tumeur du facteur de transcription leucine zipper-like 1. Cancer Res. 70, 2942-2950 (2010). EST CE QUE JE: https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-09-3826 

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