LZTFL1 : Identification du gène COVID-19 à haut risque commun aux Sud-Asiatiques

L'expression de LZTFL1 induit une forte expression de TMPRSS2 en inhibant la transition épithélio-mésenchymateuse (TEM), une réponse développementale impliquée dans la cicatrisation et la guérison . À l'instar de TMPRSS2, LZTFL1 représente une cible thérapeutique potentielle pour le développement de nouveaux médicaments contre la COVID-19.

La COVID-19 a semé la désolation parmi des millions de personnes à travers le monde, entraînant des millions de décès et paralysant l'économie de la plupart des pays. Les recherches menées ces deux dernières années ont permis des avancées significatives dans la compréhension de la maladie, conduisant à l'identification de cibles thérapeutiques pour développer un traitement contre la COVID-19 et à la mise au point de vaccins efficaces pour freiner sa propagation. Cependant, nous sommes encore loin de comprendre pleinement la maladie causée par le SARS-CoV-2 et des études complémentaires sont indispensables et en cours afin d'approfondir nos connaissances sur la COVID-19.

Dans un article de recherche publié hier dans Nature Genetics, des chercheurs ont identifié le gène LZTFL1 (facteur de transcription à motif leucine zipper de type 1) qui pourrait être impliqué dans la survenue de formes graves de COVID-19 chez les personnes d'origine sud-asiatique. Cette découverte a été rendue possible grâce à des études d'association pangénomiques (GWAS) réalisées à l'aide d'expériences informatiques et expérimentales. Ces études ont permis d'identifier une région du chromosome 3p21.31 présentant la plus forte association et conférant une susceptibilité à l'infection par le COVID-19^¹. La variation génétique des gènes présents dans le locus 3p21.31 double le risque d'insuffisance respiratoire liée au COVID-19^². De plus, ces variations génétiques sont présentes chez plus de 60 % des individus d'ascendance sud-asiatique, contre seulement 15 % chez les personnes d'ascendance européenne. Ceci pourrait expliquer la forte susceptibilité à l'infection et le taux de mortalité plus élevé observés dans cette population, notamment au Royaume-Uni^{^3,4}.

LZTFL1 est un gène associé au locus 3p21.31. Son expression anormalement élevée, due à l'interaction de l'amplificateur rs1773054 avec son promoteur, a des conséquences importantes sur la COVID-19, rendant les individus très vulnérables et provoquant une forme grave de la maladie. L'augmentation de l'expression de LZTFL1 inhibe la transition épithélio-mésenchymateuse (TEM)^⁵, une voie de développement activée par la réponse virale et jouant un rôle crucial dans l'immunité innée et la guérison. À l'inverse, la diminution de l'expression de LZTFL1 favorise la TEM^⁶, induisant la prolifération des cellules épithéliales pour réparer les tissus endommagés et ainsi lutter contre la maladie. Dans le contexte de l'infection par le SARS-CoV-2, la TEM entraîne également une dérégulation du récepteur ACE2 et de la TMPRSS2 (protéase membranaire à sérine de type 2), inhibant l'entrée du virus dans les cellules épithéliales pulmonaires. Inversement, l'inhibition de la transition épithélio-mésenchymateuse (TEM) induite par une augmentation des taux de LZTFL1 entraîne une hausse des taux d'ACE2 et de TMPRSS2, favorisant ainsi l'entrée du virus et provoquant des formes graves de COVID-19. Des études complémentaires sont nécessaires pour mieux comprendre le rôle et l'interaction de la voie TEM avec LZTFL1 dans le contexte des atteintes pulmonaires.

Nous avons récemment discuté de l'importance de TMPRSS2 en tant que cible thérapeutique potentielle et du développement de MM3122, un nouveau candidat médicament pour le traitement de la COVID-19 ^⁷. Une expression élevée de LZTFL1 induit également des niveaux élevés de TMPRSS2, en inhibant la transition épithélio-mésenchymateuse (EMT)^⁸. De même, LZTFL1 représente une cible thérapeutique potentielle pouvant être utilisée pour développer de nouveaux médicaments contre la COVID-19.

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Références: 

1. Downes, DJ, Cross, AR, Hua, P. et al. Identification de LZTFL1 en tant que gène effecteur candidat à un locus de risque COVID-19. Nat Genet (2021). https://doi.org/10.1038/s41588-021-00955-3 

2. Ellinghaus, D. et al. Étude d'association pangénomique de COVID-19 sévère avec insuffisance respiratoire. N. Engl. J. Med. 383, 1522-1534 (2020). EST CE QUE JE: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2020283 

3. Nafilyan, V., Islam, N., Mathur, R. et al. Différences ethniques dans la mortalité due au COVID-19 au cours des deux premières vagues de la pandémie de coronavirus : une étude de cohorte nationale portant sur 29 millions d'adultes en Angleterre. Eur J Epidemiol 36, 605-617 (2021). https://doi.org/10.1007/s10654-021-00765-1 

4. Richards-Belle, A., Orzechowska, I., Gould, DW et al. Correction de : COVID-19 en soins intensifs : épidémiologie de la première vague épidémique en Angleterre, au Pays de Galles et en Irlande du Nord. Intensive Care Med 47, 731-732 (2021). https://doi.org/10.1007/s00134-021-06413-2  

5. Kalluri, R. & Weinberg, RA Les bases de la transition épithéliale-mésenchymateuse. J. Clin. Investir. 119, 1420-1428 (2009). EST CE QUE JE: https://doi.org/10.1172/JCI39104  

6. Wei, Q., Chen, ZH., Wang, L. et al. LZTFL1 supprime la tumorigenèse pulmonaire en maintenant la différenciation des cellules épithéliales pulmonaires. Oncogène 35, 2655-2663 (2016). https://doi.org/10.1038/onc.2015.328 

7. Soni R. 2012. MM3122 : Un candidat principal pour un nouveau médicament antiviral pour COVID-19. Scientifique européen. Publié le 1er novembre 2021. Disponible en ligne sur http://scientificeuropean.co.uk/sciences/biology/mm3122-a-lead-candidate-for-novel-antiviral-drug-against-covid-19/ 

8. Wei, Q. et al. Fonctions suppressives de tumeur du facteur de transcription leucine zipper-like 1. Cancer Res. 70, 2942-2950 (2010). EST CE QUE JE: https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-09-3826 

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