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microARN : nouvelle compréhension du mécanisme d'action dans les infections virales et de sa signification

Les microARN ou en bref miARN (à ne pas confondre avec l'ARNm ou l'ARN messager) ont été découverts en 1993 et ​​ont été largement étudiés au cours des deux dernières décennies pour leur rôle dans la régulation de l'expression des gènes. Les miARN sont exprimés de manière différentielle dans diverses cellules et tissus du corps. Des recherches récentes menées par des scientifiques de l'Université Queen's de Belfast ont révélé le rôle mécaniste des miARN dans la régulation du système immunitaire lorsque les cellules du corps sont attaquées par des virus. Ces découvertes conduiront à une meilleure compréhension de la maladie et de leur exploitation en tant que cibles pour un nouveau développement thérapeutique.  

MicroARN ou miARN ont gagné en popularité au cours des deux dernières décennies pour leur rôle dans les processus post-transcriptionnels tels que la différenciation, l'homéostasie métabolique, la prolifération et l'apoptose. (1). miARN sont petits monocaténaires ARN séquences qui ne codent pour aucune protéine. Ils sont dérivés de précurseurs plus gros, double brin. ARN. La biogenèse de miARN commence dans le noyau de la cellule et implique la génération de cellules primaires miARN transcriptions par ARN polymérase II suivie d'un découpage du transcrit primaire pour libérer l'épingle à cheveux pré-miARN par un complexe enzymatique. La primaire miARN est ensuite exporté vers le cytoplasme où il est soumis à l'action de DICER (un complexe protéique qui clive davantage le pré-miARN), produisant ainsi le miARN simple brin mature. Le miARN mature s'intègre dans le complexe de silençage induit par l'ARN (RISC) et induit le silençage post-transcriptionnel du gène en fixant RISC aux régions complémentaires, trouvées dans les régions non traduites 3' (UTR), dans les ARNm cibles. 

L'histoire commence en 1993 avec la découverte de miARN in C. elegans par Lee et ses collègues (6). Il a été observé que la protéine LIN-14 était régulée à la baisse par un autre gène transcrit appelé lin-4 et cette régulation à la baisse était nécessaire pour le développement larvaire dans C. elegans en passant du stade L1 au stade L2. Le lin-4 transcrit a entraîné une régulation négative de l'expression de LIN-14 via une liaison complémentaire à la région 3'UTR de lin-4. ARNm, avec peu de changements à ARNm niveaux de lin-4. Ce phénomène a été initialement pensé comme exclusif et spécifique à C. elegans, jusqu'à environ 2000, quand ils ont été découverts dans d'autres espèces animales (7). Depuis lors, de nombreux articles de recherche ont été publiés décrivant la découverte et l’existence de miARN chez les plantes et les animaux. Plus de 25000 XNUMX miARN ont été découverts jusqu'à présent et pour beaucoup, le rôle exact qu'ils jouent dans la biologie de l'organisme reste encore insaisissable. 

miARN exercent leurs effets en réprimant post-transcriptionnellement les ARNm en se liant à des sites complémentaires dans les 3'UTR de l'ARNm qu'ils contrôlent. Une forte complémentarité affecte l'ARNm à la dégradation tandis qu'une faible complémentarité ne provoque aucun changement dans les niveaux d'ARNm mais provoque une inhibition de la traduction. Bien que le rôle majeur des miARN soit dans la répression transcriptionnelle, ils agissent également comme activateurs dans de rares cas (8). Les miARN jouent un rôle indispensable dans le développement de l'organisme en régulant les gènes et les produits géniques depuis l'état embryonnaire jusqu'au développement des organes et des systèmes organiques. (9). En plus de leur rôle dans le maintien de l'homéostasie cellulaire, les miARN ont également été impliqués dans diverses maladies telles que le cancer (miARN agissant à la fois comme activateur et répresseur des gènes), les troubles neurodégénératifs et les maladies cardiovasculaires. Comprendre et élucider leur rôle dans diverses maladies peut conduire à la découverte de nouveaux biomarqueurs accompagnées de nouvelles approches thérapeutiques concomitantes pour la prévention des maladies. miARN jouent également un rôle essentiel dans le développement et la pathogenèse des infections causées par des micro-organismes tels que des bactéries et des virus en régulant les gènes du système immunitaire afin de mettre en place une réponse efficace à la maladie. En cas d'infections virales, les interférons de type I (IFN alpha et IFN bêta) sont libérés sous forme de cytokines antivirales qui, à leur tour, modulent le système immunitaire pour déclencher une réponse combative. (12). La production d'interférons est étroitement régulée à la fois au niveau de la transcription et de la traduction et joue un rôle central dans la détermination de la réponse antivirale de l'hôte. Cependant, les virus ont suffisamment évolué pour tromper les cellules hôtes en supprimant cette réponse immunitaire, offrant un avantage au virus pour sa réplication et aggravant ainsi les symptômes de la maladie. (12, 13). Le contrôle étroit de l'interaction entre la production d'IFN par l'hôte lors de l'infection virale et sa suppression par le virus infectant détermine l'étendue et la durée de la maladie causée par ledit virus en question. Bien que le contrôle transcriptionnel de la production d'IFN et des gènes stimulés par l'IFN (ISG) associés soit bien établi (14), le mécanisme de contrôle traductionnel est encore resté insaisissable (15)

La récente étude menée par des chercheurs de l'Université McGill, Canada et du Université Queens, Belfast fournit une compréhension mécaniste du contrôle translationnel de IFN production qui met en évidence le rôle de la protéine 4EHP dans la suppression de la production d'IFN-bêta et l'implication de miARN, miR-34a. 4EHP régule négativement la production d'IFN en modulant le silence traductionnel induit par miR-34a de l'ARNm d'Ifnb1. L'infection par des virus à ARN et l'induction d'IFN bêta augmentent les niveaux de miARN miR-34a, déclenchant une boucle de régulation par rétroaction négative qui réprime l'expression d'IFN bêta via 4EHP (16). Cette étude est d'une grande importance dans le sillage de la pandémie actuelle causée COVID-19 (une infection causée par un virus à ARN) car cela aidera à mieux comprendre la maladie et conduira à de nouvelles façons de traiter l'infection en modulant les niveaux de miARN miR-34a à l'aide d'activateurs/inhibiteurs de conception et en les testant dans des essais cliniques pour ses effets sur la réponse IFN. Il y a eu des rapports d'essais cliniques utilisant l'IFN bêta-thérapie (17) et cette étude aidera à démêler les mécanismes moléculaires en mettant en évidence le rôle des miARN dans la régulation intrinsèque de la machinerie traductionnelle de l'hôte pour maintenir un environnement homéostatique. 

Enquêtes et recherches futures sur ces sujets et sur d'autres sujets connus et émergents. miARN couplé à l'intégration de ces découvertes avec des données génomiques, transcriptomiques et/ou protéomiques, améliorera non seulement notre compréhension mécaniste des interactions cellulaires et des maladies, mais conduirait également à de nouveaux miARN thérapies basées sur l'exploitation des miARN comme actimirs (en utilisant les miARN comme activateurs pour le remplacement des miARN qui ont été mutés ou supprimés) et les antagomirs (utilisant les miARN comme antagonistes en cas de régulation positive anormale dudit ARNm) pour les maladies humaines et animales répandues et émergentes.  

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Bibliographie  

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Rajeev Soni
Rajeev Sonihttps://www.RajeevSoni.org/
Le Dr Rajeev Soni (ID ORCID : 0000-0001-7126-5864) est titulaire d'un doctorat. en biotechnologie de l'Université de Cambridge, Royaume-Uni et a 25 ans d'expérience de travail à travers le monde dans divers instituts et multinationales tels que The Scripps Research Institute, Novartis, Novozymes, Ranbaxy, Biocon, Biomerieux et en tant que chercheur principal avec US Naval Research Lab dans la découverte de médicaments, le diagnostic moléculaire, l'expression de protéines, la fabrication de produits biologiques et le développement commercial.

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