ARNm auto-amplifiés (ARNa) : la plate-forme d'ARN de nouvelle génération pour les vaccins 

Contrairement à l'ARNm conventionnel les vaccins qui code uniquement pour les antigènes cibles, les ARNm auto-amplifiés (ARNsa) codent également pour les protéines non structurales et le promoteur, ce qui rend saARN des réplicons capables de transcrire in vivo dans les cellules hôtes. Les premiers résultats indiquent que leur efficacité, lorsqu'ils sont administrés à des doses plus faibles, est comparable à celle des doses régulières de médicaments conventionnels. ARNm. En raison des faibles doses requises, de moins d’effets secondaires et d’une durée d’action plus longue, le saRNA apparaît comme une meilleure plateforme d’ARN pour les vaccins (y compris pour la version 2.0 des vaccins à ARNm contre la COVID) et les thérapies plus récentes. Aucun vaccin ou médicament à base d’ARNa n’est encore approuvé pour un usage humain. Cependant, des progrès significatifs dans ce domaine pourraient potentiellement ouvrir la voie à une renaissance de la prévention et du traitement des infections et des troubles dégénératifs.  

Il va sans dire que l’humanité est fragile face à des pandémies comme la COVID. Nous l’avons tous vécu et en avons été impactés d’une manière ou d’une autre ; des millions de personnes ne pourraient pas vivre assez longtemps pour voir le lendemain matin. Étant donné que la Chine dispose également d’un programme massif de vaccination contre le COVID-19, les derniers rapports des médias faisant état de poussées de cas et de mortalité à Pékin et dans ses environs sont préoccupants. La nécessité de se préparer et de rechercher sans relâche des moyens plus efficaces les vaccins et les thérapeutiques ne peuvent pas être sous-estimées.  

La situation extraordinaire présentée par la pandémie de COVID-19 a offert une opportunité aux projets prometteurs ARN la technologie à sortir de l'âge. Les essais cliniques pourraient être réalisés à un rythme record et ARNm basé sur le COVID Vaccins, BNT162b2 (fabriqué par Pfizer/BioNTech) et ARNm-1273 (par Moderna) a reçu l'EUA des régulateurs et, en temps voulu, a joué un rôle important dans la protection des populations contre la pandémie, en particulier en Europe et en Amérique du Nord.¹. Ces ARNm les vaccins sont basés sur des plateformes d’ARN synthétiques. Cela permet une production industrielle rapide, évolutive et sans cellules. Mais ceux-ci ne sont pas sans limites, comme le coût élevé, la chaîne d’approvisionnement du froid, la diminution des titres d’anticorps, pour n’en nommer que quelques-uns.  

ARNm les vaccins actuellement utilisé (parfois appelé conventionnel ou 1ère génération) ARNm les vaccins) sont basés sur le codage de l'antigène viral dans l'ARN synthétique. Un système de délivrance non viral transporte le transcrit vers le cytoplasme de la cellule hôte où l'antigène viral est exprimé. L'antigène exprimé induit alors une réponse immunitaire et fournit une immunité active. Étant donné que l’ARN se dégrade facilement et que cet ARNm contenu dans le vaccin ne peut pas s’auto-transcrire, une quantité appréciable de transcrits d’ARN viral synthétique (ARNm) doit être administrée dans le vaccin pour provoquer la réponse immunitaire souhaitée. Mais que se passerait-il si le transcrit d’ARN synthétique était également incorporé à des protéines non structurelles et à des gènes promoteurs, en plus de l’antigène viral souhaité ? Un tel ARN La transcription aura la capacité de se transcrire ou de s'auto-amplifier lorsqu'elle sera transportée dans la cellule hôte, bien qu'elle soit plus longue et plus lourde et que son transport vers les cellules hôtes puisse être plus complexe.  

Contrairement aux instruments conventionnels (ou non amplificateurs) ARNm qui n'a des codes que pour l'antigène viral ciblé, l'auto-amplification ARNm (ARNsa), a la capacité de se transcrire in vivo dans les cellules hôtes en raison de la présence des codes requis pour les protéines non structurelles et d'un promoteur. Les candidats vaccins à ARNm basés sur des ARNm auto-amplifiants sont appelés deuxième ou prochaine génération. ARNm les vaccins. Ceux-ci offrent de meilleures opportunités en termes de dosages plus faibles, d’effets secondaires relativement réduits et d’une durée d’action/effets plus longue. ⁽²⁾. Les deux versions de la plateforme ARN sont connues de la communauté scientifique depuis un certain temps. En réponse à une pandémie, les chercheurs ont opté pour une version non réplicative de la plate-forme d'ARNm pour le développement de vaccins en raison de sa simplicité et des exigences de la situation pandémique et pour acquérir d'abord de l'expérience avec la version non amplificatrice, par mesure de prudence. Maintenant, nous avons deux ARNm approuvés les vaccins contre le COVID-19, et plusieurs candidats vaccins et thérapeutiques en cours de développement tels que Vaccin contre le VIH et le traitement de Maladie de Charcot-Marie-Tooth.  

saRNA Candidats vaccins contre le COVID-19  

L'intérêt pour le vaccin saRNA n'est pas très nouveau. Quelques mois après le début de la pandémie, à la mi-2020, McKay et al. avait présenté un candidat vaccin à base de saRNA qui présentait des titres d'anticorps élevés dans les sérums de souris et une bonne neutralisation du virus⁶. L'essai clinique de phase 1 du VLPCOV-01 (un médicament auto-amplifié) ARN candidat vaccin) sur 92 adultes en bonne santé dont les résultats ont été publiés en prépublication le mois dernier ont conclu que l'administration de faibles doses de ce vaccin saARN Le candidat vaccin basé sur ce vaccin a induit une réponse immunitaire comparable au vaccin à ARNm conventionnel BNT162b2 et recommande son développement ultérieur en tant que vaccin de rappel.⁷. Dans une autre étude récemment publiée et menée dans le cadre de l'essai clinique COVAC1 visant à développer une stratégie d'administration de doses de rappel, une réponse immunitaire supérieure a été trouvée chez les personnes ayant déjà eu le COVID-19 et ayant reçu un nouveau vaccin auto-amplifié. ARN (saRNA) Vaccin COVID-19 plus un vaccin autorisé au Royaume-Uni⁸. Un essai préclinique d'un nouveau vaccin candidat oral basé sur l'auto-amplification ARN sur un modèle murin, a obtenu un titre d'anticorps élevé⁹.  

saRNA Candidat vaccin contre la grippe  

Grippe les vaccins actuellement utilisés sont basés sur des virus inactivés ou recombinants synthétiques (gène HA synthétique associé à un baculovirus)¹⁰. Un auto-amplificateur ARNmLe candidat vaccin basé sur ce vaccin peut induire une immunité contre plusieurs antigènes viraux. Un essai préclinique d'un candidat vaccin bicistronique A/H5N1 à ARNm sa contre la grippe sur des souris et des furets a provoqué une puissante réponse en anticorps et en lymphocytes T justifiant une évaluation sur des humains dans des essais cliniques¹¹.  

Les vaccins contre le COVID-19 ont fait l'objet d'une attention particulière pour des raisons évidentes. Certains travaux précliniques vers l'application de plates-formes d'ARN ont été réalisés pour d'autres infections et troubles non infectieux tels que les cancers, la maladie d'Alzheimer et les troubles héréditaires ; cependant, aucun vaccin ou médicament à base de saRNA n'est encore approuvé pour un usage humain. Des recherches supplémentaires doivent être effectuées sur l'utilisation de vaccins à base d'ARNa afin de comprendre de manière exhaustive leur innocuité et leur efficacité pour une utilisation sur des sujets humains.

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Références:  

1. Prasad U., 2020. Vaccin d'ARNm COVID-19 : Une étape importante en science et un changeur de jeu en médecine. Scientifique Européen. Publié le 29 décembre 2020. Disponible en ligne sur http://scientificeuropean.co.uk/medicine/covid-19-mrna-vaccine-a-milestone-in-science-and-a-game-changer-in-medicine/  

2. Bloom, K., van den Berg, F. & Arbuthnot, P. Vaccins à ARN auto-amplifiés pour les maladies infectieuses. Gène Ther 28, 117-129 (2021). https://doi.org/10.1038/s41434-020-00204-y 

3. Poursif MM et al 2022. Vaccins à ARNm auto-amplifiés : mode d'action, conception, développement et optimisation. Découverte de médicaments aujourd'hui. Volume 27, numéro 11, novembre 2022, 103341. DOI : https://doi.org/10.1016/j.drudis.2022.103341  

4. Blakney AK et al 2021. Une mise à jour sur le développement de vaccins à ARNm auto-amplifiés. Vaccins 2021, 9(2), 97 ; https://doi.org/10.3390/vaccines9020097  

5. Anna Blakney; La prochaine génération de vaccins à ARN : l'ARN auto-amplifié. Biochem (Londres) 13 août 2021 ; 43 (4) : 14-17. est ce que je: https://doi.org/10.1042/bio_2021_142 

6. McKay, PF, Hu, K., Blakney, AK et al. Le candidat-vaccin à nanoparticules lipidiques à ARN auto-amplifié SARS-CoV-2 induit des titres d'anticorps neutralisants élevés chez la souris. Nat Commun 11, 3523 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-17409-9 

7. Akahata W., et al 2022. Innocuité et immunogénicité du vaccin à ARN auto-amplificateur du SRAS-CoV-2 exprimant le RBD ancré : une étude randomisée, à l'aveugle des observateurs, de phase 1. Préimpression medRxiv 2022.11.21.22281000 ; Publié le 22 novembre 2022. doi : https://doi.org/10.1101/2022.11.21.22281000  

8. Elliott T, et al. (2022) Réponses immunitaires améliorées après une vaccination hétérologue avec des vaccins à ARN et ARNm auto-amplifiés COVID-19. PLoS Pathog 18(10) : e1010885. Publié : 4 octobre 2022. DOI : https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1010885 

9. Keikha, R., Hashemi-Shahri, SM et Jebali, A. L'évaluation de nouveaux vaccins oraux basés sur des nanparticules lipidiques d'ARN auto-amplifiantes (LNPsaRNA), des LNP de Lactobacillus plantarum transfectés par ARNsa et des Lactobacillus plantarum transfectés par ARNsa pour neutraliser le SRAS-CoV -2 variantes alpha et delta. Sci Rep 11, 21308 (2021). Publié : 29 octobre 2021. https://doi.org/10.1038/s41598-021-00830-5 

10. CDC 2022. Comment sont fabriqués les vaccins contre la grippe. Disponible en ligne sur https://www.cdc.gov/flu/prevent/how-fluvaccine-made.htm consulté sur 18 Décembre 2022. 

11. Chang C., et al 2022. Les vaccins antigrippaux bicistroniques à ARNm auto-amplifiés augmentent les réponses immunitaires à réaction croisée chez les souris et préviennent l'infection chez les furets. Méthodes de thérapie moléculaire et développement clinique. Volume 27, 8 décembre 2022, pages 195-205. https://doi.org/10.1016/j.omtm.2022.09.013  

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