microARN : nouvelle compréhension du mécanisme d'action dans les infections virales et de sa signification

Les microARN ou en bref miARN (à ne pas confondre avec l'ARNm ou l'ARN messager) ont été découverts en 1993 et ​​ont été largement étudiés au cours des deux dernières décennies pour leur rôle dans la régulation de l'expression des gènes. Les miARN sont exprimés de manière différentielle dans diverses cellules et tissus du corps. Des recherches récentes menées par des scientifiques de l'Université Queen's de Belfast ont révélé le rôle mécaniste des miARN dans la régulation du système immunitaire lorsque les cellules du corps sont attaquées par des virus. Ces découvertes conduiront à une meilleure compréhension de la maladie et de leur exploitation en tant que cibles pour un nouveau développement thérapeutique.  

Les microARN ( miARN) ont acquis une grande popularité au cours des deux dernières décennies en raison de leur rôle dans les processus post-transcriptionnels tels que la différenciation, l'homéostasie métabolique, la prolifération et l'apoptose ^(1-5) . Les miARN sont de courtes séquences d'ARN simple brin qui ne codent pour aucune protéine. Ils dérivent de précurseurs plus longs, qui sont des ARN double brin . La biogenèse des miARN débute dans le noyau de la cellule et implique la génération de transcrits primaires de miARN par l'ARN polymérase II, suivie du clivage de ce transcrit primaire par un complexe enzymatique pour libérer la structure en épingle à cheveux du pré-miARN. Le miARN primaire est ensuite exporté vers le cytoplasme où il est clivé par DICER (un complexe protéique qui clive davantage le pré-miARN), produisant ainsi le miARN mature simple brin. Le miRNA mature s'intègre au complexe de silençage induit par l'ARN (RISC) et induit le silençage génique post-transcriptionnel en fixant le RISC aux régions complémentaires, situées dans les régions 3' non traduites (UTR), des ARNm cibles.

L'histoire a débuté en 1993 avec la découverte des microARN (miARN) chez *C. elegans* par Lee et ses collègues ⁽⁶⁾ . Ils ont observé que la protéine LIN-14 était régulée négativement par un autre gène transcrit, *lin-4*, et que cette régulation négative était nécessaire au développement larvaire de *C. elegans* lors du passage du stade L1 au stade L2. La transcription de *lin-4* entraînait une régulation négative de l'expression de LIN-14 par liaison complémentaire à la région 3'UTR de l'ARNm de *lin-4* , avec de faibles variations du niveau d'ARNm de *lin-4*. Ce phénomène a d'abord été considéré comme exclusif et spécifique à *C. elegans*, jusqu'à sa découverte chez d'autres espèces animales vers l'an 2000 ⁽⁷⁾ . Depuis, de nombreux articles scientifiques ont décrit la découverte et l'existence des miARN chez les plantes et les animaux. Plus de 25 000 miARN ont été découverts à ce jour, et pour beaucoup d'entre eux, leur rôle exact dans la biologie de l'organisme reste encore inconnu.

Les microARN (miARN) exercent leurs effets en réprimant la transcription des ARNm par liaison à des sites complémentaires dans les régions 3' non traduites (3' UTR) des ARNm qu'ils contrôlent. Une forte complémentarité cible l'ARNm pour la dégradation, tandis qu'une faible complémentarité n'entraîne aucune modification du niveau d'ARNm mais inhibe la traduction. Bien que le rôle principal des miARN soit la répression transcriptionnelle, ils agissent également comme activateurs dans de rares cas ⁽⁸⁾ . Les miARN jouent un rôle indispensable dans le développement de l'organisme en régulant les gènes et leurs produits, depuis le stade embryonnaire jusqu'au développement des organes et des systèmes d'organes ^(9-11) . Outre leur rôle dans le maintien de l'homéostasie cellulaire, les miARN sont impliqués dans diverses maladies telles que le cancer ( les miARN agissant à la fois comme activateurs et répresseurs de gènes), les maladies neurodégénératives et les maladies cardiovasculaires. Comprendre et élucider leur rôle dans ces maladies pourrait mener à la découverte de nouveaux biomarqueurs et, par conséquent, à de nouvelles approches thérapeutiques pour la prévention des maladies. Les microARN (miARN ) jouent également un rôle crucial dans le développement et la pathogenèse des infections causées par des micro-organismes tels que les bactéries et les virus, en régulant les gènes du système immunitaire afin de déclencher une réponse efficace contre la maladie. Dans le cas d'infections virales, les interférons de type I (IFN-α et IFN-β) sont libérés en tant que cytokines antivirales qui, à leur tour, modulent le système immunitaire pour induire une réponse immunitaire ⁽¹² ). La production d'interférons est étroitement régulée aux niveaux de la transcription et de la traduction et joue un rôle déterminant dans la réponse antivirale de l'hôte. Cependant, les virus ont évolué au point de tromper les cellules hôtes afin qu'elles suppriment cette réponse immunitaire, ce qui leur confère un avantage pour leur réplication et aggrave ainsi les symptômes de la maladie ^{(12, 13)} . Le contrôle précis de l'interaction entre la production d'IFN par l'hôte lors d'une infection virale et sa suppression par le virus infectant détermine l'étendue et la durée de la maladie causée par ce virus. Bien que le contrôle transcriptionnel de la production d'IFN et des gènes stimulés par l'IFN (ISG) apparentés soit bien établi ⁽¹⁴⁾ , le mécanisme du contrôle traductionnel est encore resté insaisissable ⁽¹⁵⁾.

Une étude récente menée par des chercheurs de l'Université McGill (Canada) et de l' Université Queen's de Belfast apporte un éclairage mécanistique sur la régulation traductionnelle de la production d'IFN. Elle met en évidence le rôle de la protéine 4EHP dans la suppression de la production d'IFN-β et l'implication du microARN miR-34a. La protéine 4EHP diminue la production d'IFN en modulant le silençage traductionnel de l'ARNm d'Ifnb1 induit par miR-34a. L'infection par des virus à ARN et l'induction de l'IFN-β augmentent les niveaux de miR-34a, déclenchant une boucle de rétroaction négative qui réprime l'expression de l'IFN-β via 4EHP ⁽¹⁶⁾ . Cette étude revêt une grande importance dans le contexte de la pandémie actuelle de COVID-19 (une infection causée par un virus à ARN), car elle contribuera à une meilleure compréhension de la maladie et ouvrira la voie à de nouvelles approches thérapeutiques. Ces approches pourraient consister à moduler les niveaux de miR-34a à l'aide d'activateurs/inhibiteurs conçus sur mesure et à évaluer leurs effets sur la réponse IFN lors d'essais cliniques. Des essais cliniques utilisant la thérapie IFN bêta ont été rapportés ⁽¹⁷⁾ et cette étude aidera à élucider les mécanismes moléculaires en mettant en évidence le rôle du miRNA dans la régulation intrinsèque de la machinerie de traduction de l'hôte pour maintenir un environnement homéostatique.

Les recherches et investigations futures sur ces microARN, ainsi que sur d'autres microARN connus et émergents , associées à l'intégration de ces découvertes avec des données génomiques, transcriptomiques et/ou protéomiques, permettront non seulement d'améliorer notre compréhension mécanistique des interactions cellulaires et des maladies, mais aussi de développer de nouvelles thérapies à base de microARN en exploitant les microARN comme actimirs (utilisant les microARN comme activateurs pour remplacer les microARN mutés ou supprimés) et comme antagomirs (utilisant les microARN comme antagonistes en cas de régulation anormale à la hausse de l'ARNm concerné) pour les maladies humaines et animales courantes et émergentes.

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Références  

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