Effets variables (positifs et négatifs) de la nicotine sur le cerveau

La nicotine exerce une vaste gamme d'effets neurophysiologiques, dont certains ne sont pas négatifs, contrairement à l'idée reçue selon laquelle elle serait une substance nocive par défaut. La nicotine possède divers effets pro-cognitifs et a même été utilisée en thérapie transdermique pour améliorer l'attention, la mémoire et la vitesse psychomotrice chez les patients présentant des troubles cognitifs légers^¹. De plus, des agonistes des récepteurs nicotiniques sont actuellement étudiés pour le traitement de la schizophrénie et de la maladie d'Alzheimer ^², ce qui démontre la complexité des effets de cette molécule, loin de la vision simpliste véhiculée par les médias.

La nicotine est un stimulant du système nerveux central^³ ayant des effets à la fois positifs et négatifs sur le cerveau (le caractère positif ou négatif de ces effets étant défini par leur impact sur le comportement , considéré comme socialement bénéfique au bien-être des individus, les effets positifs subjectifs représentant une amélioration du bien-être des individus au sein de la société). La nicotine influence la signalisation de divers neurotransmetteurs dans le cerveau^⁴ , agissant principalement via les récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine^⁵. Son potentiel addictif provient de la stimulation de la libération de dopamine dans le noyau accumbens^⁶, situé dans la partie du cerveau appelée cerveau antérieur basal. Cette stimulation crée une sensation subjective de plaisir (récompense), permettant ainsi l'apparition de comportements addictifs^⁷, tels que le tabagisme excessif.

La nicotine est un agoniste des récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine (nACh), qui sont ionotropes (l'agonisme induit l'ouverture de certains canaux ioniques)^⁸ . Cet article exclut les récepteurs situés au niveau des jonctions neuromusculaires. L'acétylcholine agit sur les deux types de récepteurs de l'acétylcholine : les récepteurs nicotiniques et muscariniques, qui sont métabotropes (l'agonisme induit une cascade de réactions métaboliques)^⁹. L'efficacité des agents pharmacologiques sur les récepteurs est multifactorielle et dépend notamment de l'affinité de liaison, de la capacité à induire un effet agoniste (comme l'induction de la transcription génique), de l'effet sur le récepteur (certains agonistes peuvent entraîner une désensibilisation du récepteur), de la dissociation du récepteur, etc.^¹⁰ Dans le cas de la nicotine, elle est généralement considérée comme au moins un agoniste modérément fort du récepteur nACh ¹¹ , car malgré des différences massives de structure chimique entre la nicotine et l'acétylcholine, les deux molécules contiennent une région avec un cation d'azote (azote chargé positivement) et une autre région acceptrice de liaison hydrogène ¹².

Le récepteur nACh est composé de 5 sous-unités polypeptidiques. Des mutations dans ces sous-unités, entraînant une limitation de l'activité des récepteurs nACh, peuvent provoquer diverses pathologies neurologiques telles que l'épilepsie, le retard mental et des troubles cognitifs^¹³ . Dans la maladie d'Alzheimer, l'expression des récepteurs nACh est diminuée^¹⁴. Le tabagisme actif est associé à une réduction de 60 % du risque de développer la maladie de Parkinson ^¹⁵. Des médicaments augmentant l'activité des récepteurs nACh dans le cerveau sont utilisés pour traiter la maladie d'Alzheimer^¹⁶ (des agonistes des récepteurs nACh sont actuellement en développement pour traiter cette maladie^¹⁷ ). Enfin, le fait que la nicotine améliore les fonctions cognitives à faibles et moyennes doses ^¹⁸ souligne l'importance de l'activité des récepteurs nACh pour un fonctionnement cognitif optimal.

Les principaux risques sanitaires liés au tabagisme sont le cancer et les maladies cardiovasculaires^¹⁹ . Cependant, les risques du tabagisme ne sont pas nécessairement les mêmes que ceux liés à l'ingestion de nicotine sans tabac, par exemple par vaporisation de liquide nicotiné ou mastication de gomme à la nicotine. La toxicité cardiovasculaire de la nicotine est significativement inférieure à celle du tabagisme^²⁰ . La consommation de nicotine, à court comme à long terme, n'accélère généralement pas le dépôt de plaque artérielle^²⁰ , mais peut néanmoins présenter un risque en raison de ses effets vasoconstricteurs ^²⁰. De plus, la génotoxicité (et donc la cancérogénicité) de la nicotine a été étudiée. Certains tests évaluant la génotoxicité de la nicotine montrent une cancérogénicité potentielle par le biais d'aberrations chromosomiques et d'échanges de chromatides sœurs à des concentrations de nicotine seulement 2 à 3 fois supérieures aux concentrations sériques de nicotine chez les fumeurs ^²¹ . Cependant, une étude des effets de la nicotine sur les lymphocytes humains n'a montré aucun effet ²¹ mais cela peut être anormal compte tenu de la diminution des dommages à l'ADN causés par la nicotine lorsqu'elle est co-incubée avec un antagoniste du récepteur nACh ²¹ suggérant que la causalité du stress oxydatif par la nicotine peut dépendre de l'activation du récepteur nACh lui-même ²¹.

L'usage prolongé de nicotine peut entraîner une désensibilisation des récepteurs nACh^²², car l'acétylcholine endogène peut être métabolisée par l'acétylcholinestérase, contrairement à la nicotine, ce qui conduit à une liaison prolongée aux récepteurs^²². Chez des souris exposées à de la vapeur contenant de la nicotine pendant 6 mois, la concentration de dopamine dans le cortex frontal (CF) était significativement augmentée, tandis que celle dans le striatum (STR) était significativement diminuée^²³ . Aucun effet significatif n'a été observé sur les concentrations de sérotonine ^²³ . Le glutamate (un neurotransmetteur excitateur) était modérément augmenté dans le cortex frontal (FC) et le striatum (STR), tandis que le GABA (un neurotransmetteur inhibiteur) était modérément diminué dans les deux régions^²³ . Le GABA inhibant la libération de dopamine tandis que le glutamate la stimule^²³ , l'activation dopaminergique significative de la voie mésolimbique ^²⁴ (associée à la récompense et au comportement^²⁵ ) et l'effet libérateur de la nicotine sur les opioïdes endogènes ^²⁶ pourraient expliquer la forte dépendance à la nicotine et le développement de comportements addictifs. Enfin, l'augmentation de l'activation des récepteurs de la dopamine et de l'acétylcholine (nACh) pourrait expliquer les améliorations observées sous nicotine au niveau de la réponse motrice lors des tests d'attention soutenue et focalisée, ainsi que de la mémoire de reconnaissance^²⁷.

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