TMPRSS2 est une cible médicamenteuse importante pour développer des médicaments antiviraux contre le COVID-19. MM3122 est un candidat phare qui a montré des résultats prometteurs in vitro et dans des modèles animaux.
La chasse est lancée pour découvrir le roman anti-viral médicaments contre le COVID-19, une maladie qui a fait des ravages au cours des 2 dernières années et qui a fait tomber les économies de plusieurs pays dans le monde. Le récepteur ACE2 et les sérine protéases transmembranaires de type 2 (TMPRSS2) représentent tous deux d'excellentes cibles pour la découverte de médicaments, car ils facilitent tous deux l'entrée du virus dans les cellules épithéliales pulmonaires.1. Le domaine de liaison au récepteur (RBD) du SRAS-CoV-2 les virus se fixent au récepteur ACE2 et la protéine TMPRSS2 aide à cliver la protéine de pointe (S) du virus, initiant ainsi l'entrée virale et aide également à s'échapper du système immunitaire2. Cet article de revue se concentrera sur le rôle et l'expression de TMPRSS2 dans la population humaine et pourquoi il se présente comme une cible thérapeutique attrayante pour le développement d'inhibiteurs et le développement de MM31223, un roman drogue qui agit comme un inhibiteur de TMPRSS2.
TMPRSS2 appartient au membre de la famille des sérine protéases et est responsable de plusieurs processus pathologiques et physiologiques qui se déroulent dans le corps humain. TMPRSS2 clive et active la protéine SARS-CoV-2 Spike pendant la fusion membranaire, augmentant ainsi l'entrée virale dans les cellules hôtes. Des études ont établi un lien entre les différences génétiques, les différences entre les sexes et les modes d'expression de TMPRSS2 avec la sensibilité et la gravité de COVID-19 maladie. Il a été démontré que l'activité TMPRSS2 était plus élevée dans la population italienne que ses homologues d'Asie de l'Est et d'Europe, ce qui a entraîné un degré plus élevé de mortalité et de gravité de la maladie COVID-19 en Italie4. De plus, l'expression de TMPRSS2 augmente avec l'âge, ce qui rend les personnes âgées plus vulnérables au COVID-195. Une autre étude a montré que des niveaux plus élevés de testostérone sont liés à une expression accrue de TMPRSS21, rendant ainsi la population masculine plus vulnérable au COVID-19 par opposition aux femmes du groupe d'âge des personnes âgées. L'expression plus élevée de TMPRSS2 a été impliquée dans le développement du cancer de la prostate chez les hommes6.
Le développement du MM3122 était basé sur une structure rationnelle drogue conception. Celui-ci appartient à la classe de composés connus sous le nom de kétobenzothiazoles, qui sont structurellement distincts et présentent une activité améliorée par rapport aux inhibiteurs connus existants tels que le Camostat et le Nafamostat. MM3122 avait un IC50 (concentration inhibitrice demi-maximale) de 340 pM (picomolaire) contre la protéine TMPRSS2 exprimée par recombinaison, et une CE50 de 74 nM dans l'inhibition des effets cytopathiques induits par le virus SARS-CoV-2 dans les cellules Calu-33. D'après des études sur des souris, le MM3122 présente une excellente stabilité métabolique et une excellente sécurité et a une demi-vie de 8.6 h dans le plasma et de 7.5 h dans le tissu pulmonaire. Ces caractéristiques, ainsi que son efficacité in vitro, font du MM3122 un candidat approprié pour d'autres in vivo évaluation, conduisant ainsi à un médicament prometteur pour le traitement du COVID-19.
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Références:
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