Découverte d'une nouvelle protéine humaine qui fonctionne comme ARN ligase : premier rapport d'une telle protéine chez les eucaryotes supérieurs 

Les ARN ligases jouent un rôle important dans la réparation de l'ARN, maintenant ainsi l'intégrité de l'ARN. Tout dysfonctionnement de la réparation de l'ARN chez l'homme semble être associé à des maladies telles que la neurodégénérescence et le cancer. La découverte d'une nouvelle protéine humaine (C12orf29 sur le chromosome 12) en tant qu'ARN ligase est donc pertinente dans le développement de nouveaux traitements pour ces maladies. Les chercheurs ont proposé de nommer cette protéine Homo sapiens RNA ligase (HsRnl).  

La ligase est une enzyme qui catalyse la jonction ou la ligature de deux molécules d'acide nucléique généralement par hydrolyse. Par exemple, l'ADN ligase facilite la jonction des brins d'ADN en catalysant la formation d'une liaison phosphodiester, jouant ainsi un rôle clé dans le maintien de l'intégrité du génome pendant le processus de réplication, de recombinaison et de réparation de l'ADN tout au long de la vie de l'organisme. De même, l'ARN ligase catalyse la formation de liaisons phosphodiester entre les groupes 3'-OH et 5'-P des molécules d'ARN. Il joue donc un rôle clé dans la réparation de l'ARN et le maintien de la forme cellulaire.  

La découverte de C12orf29 s'est produite lors de l'identification de protéines AMPylées (Adénosine Mono Phosphorylée) via une approche de protéomique chimique¹. L'AMPylation implique la fixation covalente de l'AMP aux chaînes latérales des protéines via des liaisons phosphodiester dans lesquelles l'ATP agit comme un co-substrat. La protéine a une taille de 37 kDa et se compose de 325 acides aminés. Étonnamment, il est hautement conservé chez les eucaryotes supérieurs mais absent chez les eucaryotes inférieurs tels que la levure. L'analyse fonctionnelle a montré qu'il possédait une activité 5'-3' RNA ligase. L'analyse mutationnelle a révélé que des modifications de certains résidus faisant référence aux mutations D59N, R77L, E123D et K263N ont été trouvées chez des patients souffrant respectivement d'un carcinome épidermoïde de l'œsophage, d'un glioblastome, d'une leucémie lymphoïde chronique et d'un cystadénocarcinome séreux de l'ovaire. Toutes les 3 mutations ci-dessus, à l'exception de E123D, entraînent une altération de la ligature de l'ARN. 

L'élimination de C12orf29 dans les cellules HEK293 (rein embryonnaire humain) conduit à la vulnérabilité des cellules aux espèces réactives de l'oxygène, ce qui suggère que cette protéine joue un rôle important dans la réparation de l'ARN endommagé causé par la génération d'espèces réactives de l'oxygène¹. Identification de cette nouvelle protéine, nommée HsRnl (Homo sapiens ARN ligase), a plusieurs implications dans le développement de nouvelles thérapies, car l'altération de la réparation de l'ARN chez l'homme est associée à l'apparition de plusieurs maladies telles que la neurodégénérescence et le cancer^{2, 3}. 

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Références: 

1. Yuan Y., et al 2022. Une ligase d'ARN humaine qui fonctionne par auto- et ARN-AMPylation. prétirage bioRxiv. Publié le 19 août 2022. DOI : https://doi.org/10.1101/2022.07.18.500566 

2. Burroughs AM & Aravind L. Dommages à l'ARN dans les conflits biologiques et diversité des systèmes de réparation de l'ARN répondants. Nucleic Acids Res. 44, 8525-8555 (2016). https://doi.org/10.1093/nar/gkw722  

3. Yan, LL & Zahner, HS Comment les cellules font-elles face aux dommages de l'ARN et à leurs conséquences ? J. Biol. Chim. 294, 15158-15171 (2019). EST CE QUE JE: https://doi.org/10.1074/jbc.REV119.006513  

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